| 研究課題/領域番号 |
22590351
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| 研究機関 | 藤田保健衛生大学 |
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研究代表者 |
長尾 静子 藤田保健衛生大学, 疾患モデル教育研究センター, 准教授 (20183527)
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| 研究分担者 |
釘田 雅則 藤田保健衛生大学, 疾患モデル教育研究センター, 助教 (50440681)
森田 美和 藤田保健衛生大学, 疾患モデル教育研究センター, 助教 (90329699)
柳生 茂 藤田保健衛生大学, 疾患モデル教育研究センター, 助教 (10200479)
山口 太美雄 藤田保健衛生大学, 疾患モデル教育研究センター, 研究生 (70536292)
吉原 大輔 藤田保健衛生大学, 疾患モデル教育研究センター, 助手 (70454402)
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| キーワード | 嚢胞 / 核内受容体 / 細胞内情報伝達 / polycystic kidney / polycystic liver / ERK / PPAR / S6 |
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| 研究概要 |
核内受容体peroxisome proliferator-activated receptor(PPAR)-γのアゴニストであるピオグリタゾンは、「亢進したcAMP/PKA/B-Raf/MEK/ERKとCa^<2+>/PI3K/AKT/mTOR/S6K/S6細胞内情報伝達」を抑制することが期待できる。そこで、3種類の代表的な多発性嚢胞腎(PKD)の疾患モデル動物にピオグリタゾン(PIO)を投与し、(1)2つの亢進した細胞内情報伝達系の抑制によって、腎臓と肝臓の病態が改善されることを明らかにし、臨床治験に繋げると共に、(2)腎臓と肝臓において、PKD関連遺伝子産物の変異により変化した細胞内情報伝達系が核内受容体の関与する細胞内情報伝達系から受ける効果をDNAマイクロアレイで網羅的に解析し、第3の細胞内情報伝達系を明らかにし、治療薬の開発に繋げる。本年度は、常染色体劣性PKD(ARPKD)のモデル動物であるPCKラットに生後4から20週齢まで、10mg/Kg PIOを毎日経口投与した。投与終了後、尿、血清をもちいた生化学的解析、腎臓と肝臓の蛋白質を用いたウエスタンブロット解析、腎臓と肝臓の組織を用いた免疫組織染色解析を行い、PIOがPKDの進行を抑制すると考えられる2つの細胞内情報伝達系の解析を行った。腎重量の総体重比、腎嚢胞領域、SUN値および腎臓におけるKi67-, pERK1/2-, pS6-陽性細胞数が減少した。また、肝重量の総体重比、肝嚢胞領域、線維化指数、および肝臓におけるKi67-,pERK1/2-,pERK5-,TGF-β-陽性細胞数が減少した。このことからPIOは、ARPKD疾患モデルラットにおいて、「亢進したcAMP/PKA/B-Raf/MEK/ERKとCa^<2+>/PI3K/AKT/mTOR/S6K/S6細胞内情報伝達を抑制し、細胞増殖と線維化の阻害作用を介して病態悪化を抑制」することが示された。これらのことは、PPAR-γアゴニストがARPKDの腎臓と肝臓双方の治療に寄与することを示唆する。
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