嚢胞性疾患の新治療法の試み―核内受容体制御による亢進した細胞内情報伝達系の抑制―

2012 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22590351
• 研究機関: 藤田保健衛生大学
• 研究代表者: 長尾 静子 藤田保健衛生大学, 疾患モデル教育研究センター, 准教授 (20183527)
• 研究分担者: 吉原 大輔 藤田保健衛生大学, 疾患モデル教育研究センター, 助教 (70454402) ; 釘田 雅則 藤田保健衛生大学, 疾患モデル教育研究センター, 助教 (50440681)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2013-03-31
• キーワード: 多発性嚢胞腎 / 核内受容体 / ERK / mTOR / TGF / PPAR / 細胞増殖 / 線維化

研究概要

多発性嚢胞腎症（PKD）は、1000人にひとりと高率に発症する遺伝性疾患である。腎臓や肝臓における嚢胞形成には上皮細胞の増殖および線維化の亢進が認められ、関与する細胞内情報伝達経路が明らかにされつつあるが、病態の進行を抑制する治療法は確立されていない。核内受容体PPARγのアゴニストであるピオグリタゾン（PIO）は、２つの細胞内情報伝達経路、cAMP/PKA/B-Raf/MEK/ERK（以下、ERK）とCa2+/PI3K/AKT/mTOR/S6K/S6(以下、mTOR)および線維化を抑制することが期待できる。
そこで代表的なPKDモデル動物であるPCKラットにPIOを投与したところ、１）腎臓ではERKおよびmTOR細胞内情報伝達経路の活性抑制により、細胞増殖の進行が抑えられ、腎臓の病態進行が抑制されること、２）肝臓ではERKおよびTGFβ細胞内情報伝達経路の活性抑制により、細胞増殖と線維化の進行が抑えられ、病態進行が抑制されること、を明らかにした。また、３）網羅的解析によって、腎臓においてPIOがEGF、PDGFおよびJUK細胞情報伝達経路を経る細胞増殖を抑制すること、４）脂肪酸代謝の鍵酵素であるSCD1の発現と分布が減少することを確認した。
これらのことから、核内受容体であるPPARγのアゴニストはPKDの病態進行を抑制することが示唆されるため、核内受容体が関与する細胞情報伝達経路の抑制がPKD患者の治療に繋がるものと考えられ、今後臨床治験に発展することが期待される。
また、本研究結果をもとにPPAR、PKDモデル動物およびPKDに関する総説をそれぞれ作成し、総括を行っている。

現在までの達成度 (区分)

理由

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Animal models for human polycystic kidney disease. (2012)
  • 著者名/発表者名: Shizuko Nagao, Kugita M, Yoshihara D, Yamaguchi T.
  • 雑誌名: Experimental Animal 巻: Vol.61, No.5 ページ: 477-488
  • 査読あり
• [雑誌論文] PPARγ agonists in polycystic kidney disease with frequent development of cardiovascular disorders. (2012)
  • 著者名/発表者名: Shizuko Nagao, Yamaguchi T.
  • 雑誌名: Current Molecular Pharmacology 巻: Vol.5, No.2 ページ: 292-300
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stimulation-dependent intraspinal microtubules and synaptic failure in Alzheimer's disease: a review. (2012)
  • 著者名/発表者名: Mitsuyama F, Futatsugi Y, Okuya M, Kawase T, Karagiozov K, Kato Y, Kanno T, Sano H, Shizuko Nagao, Koide T.
  • 雑誌名: International Journal of Alzheimer's Disease 巻: Vol.2012, 519682 ページ: 1-7
  • DOI: doi: 10.1155/2012/519682.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Global Gene Expression Profiling in PPAR-γ Agonist-Treated Kidneys in an Orthologous Rat Model of Human Autosomal Recessive Polycystic Kidney Disease. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshihara D, Kugita M, Yamaguchi T, Aukema HM, Kurahashi H, Morita M, Hiki Y, Calvet JP, Wallace DP, Toyohara T, Abe T, Shizuko Nagao.
  • 雑誌名: PPAR Research 巻: Vol.2012 ページ: 695898
  • DOI: doi: 10.1155/2012/695898.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structure and Function of the Pancreas in the Polycystic Kidney Rat. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yi L, Naruse S, Furuya S, Yamamoto A, Nakakuki M, Shizuko Nagao, Yoshihara D, Ko SB, Wei M, Kondo T, Ishiguro H.
  • 雑誌名: Pancreas 巻: Vol. 41, No.8 ページ: 1292-1298
  • DOI: doi: 10.1097/MPA.0b013e31824c12f9.
  • 査読あり
• [学会発表] テルミサルタンによるヒト常染色体劣性多発性嚢胞腎症オーソログ遺伝子変異モデルにおける病態発現抑制効果 (2013)
  • 著者名/発表者名: 長尾静子(枝澄香)、吉原大輔、釘田雅則、佐々木麻衣、堀江重郎、中西浩一、阿部高明、山口太美雄
  • 学会等名: 第48回日本小児腎臓学会
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 20130628-29
• [学会発表] Ameliorative effect of telmisartan on fibrocystic liver disease progression in an orthologous rat model of human autosomal recessive polycystic kidney disease (ARPKD) (2013)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Yoshihara, Masanori Kugita, Mai Sasaki, Shigeo Horie, Koichi Nakanishi, Takaaki Abe, Harold M. Aukema, Tamio Yamaguchi, Shizuko Nagao.
  • 学会等名: World Congress of Nephrology 2013
  • 発表場所: Hong Kong, China
  • 年月日: 20130531-20130604
• [学会発表] 多発性嚢胞腎の動物モデル (2013)
  • 著者名/発表者名: 長尾静子 (枝澄香)、釘田雅則、吉原大輔、山口多美雄
  • 学会等名: 第60回日本実験動物学会
  • 発表場所: 筑波
  • 年月日: 20130515-20130517
• [学会発表] Telmisartan ameliorates fibrocystic liver disease in PCK rats, an orthologous model of human ARPKD (2012)
  • 著者名/発表者名: Masanori Kugita, Daisuke Yoshihara, Shigeo Horie, Harold M Aukema, Tamio Yamaguchi, Shizuko Nagao
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20121211-20121214
• [学会発表] 多発性嚢胞腎（PKD）上皮細胞におけるCa2+輸送低下および細胞内cAMP増加に関わるシグナル伝達 (2012)
  • 著者名/発表者名: 長尾静子 (枝澄香)
  • 学会等名: 2012年度生理研研究会 『粘膜防御における上皮膜輸送の役割』
  • 発表場所: 岡崎
  • 年月日: 20121130-20121201
• [学会発表] Telmisartan Ameliorates Fibrocystic Liver Disease in an Orthologous Rat Model of Human ARPKD (2012)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Yoshihara, Masanori Kugita, Shigeo Horie, Harold M. Aukema,Tamio Yamaguchi, Shizuko Nagao.
  • 学会等名: American Society of Nephrology Kidney Week 2012
  • 発表場所: San Diego, California, USA
  • 年月日: 20121101-04
• [学会発表] 多発性嚢胞性疾患におけるPPARγ部分作動薬の治療効果 (2012)
  • 著者名/発表者名: 吉原大輔, 釘田雅則, 山口太美雄, 長尾静子 (枝澄香)
  • 学会等名: 第44回藤田医学会
  • 発表場所: 豊明
  • 年月日: 20121004-20121005
• [学会発表] 検定交配における画像診断の有用性 (2012)
  • 著者名/発表者名: 羽根田千江美、鈴木昇一、長尾静子(枝澄香)、松山睦司
  • 学会等名: 第44回藤田医学会
  • 発表場所: 豊明
  • 年月日: 20121004-05
• [学会発表] 多発性嚢胞腎ラットPCKにおけるテルミサルタンの病態発現抑制効果 (2012)
  • 著者名/発表者名: 吉原大輔、釘田雅則、山口太美雄、長尾静子 (枝澄香)
  • 学会等名: 第20回 嚢胞性腎疾患研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20120916-20120916
• [学会発表] Extracorporeal Aβ Removal System (EARS) for Alzheimer’s Disease therapy: Novel Devices with fragments of hollow fibers removed Aβ effectively both in vitro and in vivo (2012)
  • 著者名/発表者名: Nobuya Kitaguchi, Takehiro Gotoh, Kazunori Kawaguchi1, Hideo Hori, Atsushi Ohashi, Shigeru Nakai, Shizuko Nagao, Shinji Ito, Tatsuro Mutoh, Yukio Yuzawa, Yoshiyuki Hiki
  • 学会等名: Alzheimer's Association International Conference 2012
  • 発表場所: Vancouver, British Columbia. Canada
  • 年月日: 20120714-20120719
• [学会発表] ラット多発性嚢胞腎におけるPPARγアゴニスト投与の治療効果に関する網羅的遺伝子発現プロファイリング (2012)
  • 著者名/発表者名: 吉原大輔、釘田雅則、倉橋浩樹、森田美和、比企能之、山口太美雄、豊原敬文、 阿部高明、長尾静子 (枝澄香)
  • 学会等名: 第55回日本腎臓学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20120601-20120603
• [学会発表] 多発性嚢胞腎症モデル動物の腎臓におけるretinoid X receptor (RXR)の発現と局在 (2012)
  • 著者名/発表者名: 釘田雅則、吉原大輔、山口太美雄、長尾静子 (枝澄香)
  • 学会等名: 日本実験動物科学・技術 九州2012
  • 発表場所: 別府
  • 年月日: 20120524-20120526
• [図書] Annual Review 2013腎臓 (2013)
  • 著者名/発表者名: 長尾静子、釘田雅則、吉原大輔、山口太美雄 （分担）
  • 総ページ数: pp.101-108
  • 出版者: 中外医学社
• [備考] 藤田保健衛生大学疾患モデル科学業績
  • URL: http://www.fujita-hu.ac.jp/CAMHD/LAS/achievement/achievement.html
• [備考] 藤田保健衛生大学疾患モデル科学研究
  • URL: http://www.fujita-hu.ac.jp/CAMHD/LAS/research/research.html