プロテアソームの機能異常とその病理作用

2012 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22590353
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 外丸 詩野 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (20360901)
• 研究分担者: 石津 明洋 北海道大学, 保健科学研究院, 教授 (60321957)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2013-03-31
• キーワード: プロテアソーム / 老化 / 老化関連疾患 / T細胞 / 胸腺 / 胸腺プロテアソーム

研究概要

プロテアソームはユビキチン化されたタンパク質を分解するための巨大なプロテアーゼ複合体であり、細胞周期や転写制御、シグナル伝達、ストレス応答、異常タンパク質の分解、免疫応答等、生物の恒常性維持に重要な役割を果たしている。そのため、プロテアソームの機能異常は様々な病態に関連していることが推定されてきたが、遺伝子ノックアウトにより致死となることから生理機能や病態関連性について個体レベルでの詳細な解析がこれまでは困難であった。申請者は酵素活性の低いプロテアソームサブユニットを強制発現させることで、プロテアソームの機能低下を示すモデルマウスを新規に作製し、プロテアソームの機能異常と病理作用に関する検討を行った。本マウスは体重減少や短寿命、背骨の彎曲等の老化の表現型を示し、組織内にはポリユビキチン化タンパク質や酸化タンパク質の蓄積、多種類の細胞内タンパク質の発現異常が認められた。加齢によりプロテアソーム活性が低下することが明らかになっているが、本モデルを用いた研究により、プロテアソームの機能低下は個体老化の重要な要因の１つになっていることがマウスモデルで初めて明らかになった。加えて、同マウスに高脂肪食負荷や喫煙などの環境要因ストレスを負荷することで脂肪代謝の異常や肺気腫の増悪など、老化に関連した病態が誘導されることを明らかにした。また、プロテアソームは免疫応答においても重要な役割を果たしているが、本マウスではT細胞の成熟分化の異常やサイトカイン産生の異常等、T細胞機能に異常を認め、プロテアソームの機能異常が免疫系の疾患病態にも関わっている可能性が示唆された。さらに、プロテアソームの病理診断学的応用として、胸腺皮質上皮細胞に特異的な発現を示す胸腺型サブユニット（β5t）の発現検討を行った結果、β5tは胸腺腫、特にtype B胸腺腫の診断マーカーとして有用であることを明らかにした。

現在までの達成度 (区分)

理由

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Overexpression of TNF-α-converting enzyme in fibroblasts augments dermal fibrosis after inflammation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fukaya S, Matsui Y, Tomaru U, Kawakami A, Sogo S, Bohgaki T, Atsumi T, Koike T, Kasahara M, Ishizu A.
  • 雑誌名: Lab Invest 巻: 93(1) ページ: 72-80
  • DOI: 10.1038/labinvest.2012.153.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decreased proteasomal activity causes age-related phenotypes and promotes the development of metabolic abnormalities. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tomaru U, Takahashi S, Ishizu A, Miyatake Y, Gohda A, Suzuki S, Ono A, Ohara J, Baba T, Murata S, Tanaka K, Kasahara M.
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 180(3) ページ: 963-972
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2011.11.012.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proteasome subunit β5t expression in cervical ectopic thymoma. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tomaru U, Yamada Y, Ishizu A, Kuroda T, Matsuno Y, Kasahara M.
  • 雑誌名: J Clin Pathol 巻: 65(9) ページ: 858-859
  • DOI: 10.1136/jclinpath-2012-200820.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Abnormal conformation and impaired degradation of propylthiouracil-induced neutrophil extracellular traps: implications of disordered neutrophil extracellular traps in a rat model of myeloperoxidase antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakazawa D, Tomaru U, Suzuki A, Masuda S, Hasegawa R, Kobayashi T, Nishio S, Kasahara M, Ishizu A.
  • 雑誌名: Arthritis Rheum 巻: 64(11) ページ: 3779-3787
  • DOI: 10.1002/art.34619.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel process of intrathymic tumor-immune tolerance through CCR2-mediated recruitment of Sirpα+ dendritic cells: a murine model. (2012)
  • 著者名/発表者名: Baba T, Badr Mel S, Tomaru U, Ishizu A, Mukaida N.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7(7) ページ: e41154
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0041154.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decrease of peripheral and intestinal NKG2A-positive T cells in patients with ulcerative colitis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Katsurada T, Kobayashi W, Tomaru U, Baba T, Furukawa S, Ishizu A, Takeda K, Sakamoto N, Asaka M, Takeda H, Kasahara M.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7(9) ページ: e44113
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0044113.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Abundant neutrophil extracellular traps in thrombus of patient with microscopic polyangiitis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakazawa D, Tomaru U, Yamamoto C, Jodo S, Ishizu A.
  • 雑誌名: Front Immunol 巻: 3 ページ: 333
  • DOI: 10.3389/fimmu.2012.00333.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanism of Fcγ receptor-mediated trogocytosis-based false-positive results in flow cytometry. (2012)
  • 著者名/発表者名: Masuda S, Iwasaki S, Tomaru U, Sato J, Kawakami A, Ichijo K, Sogo S, Baba T, Katsumata K, Kasahara M, Ishizu A.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7(12) ページ: e52918
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0052918.
  • 査読あり
• [学会発表] Skewed T cell development in mice with aberrant expression of thymoproteasome. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohara J, Tomaru U, Ishizu A, Konno S, Suzuki S, Murata S, Tanaka K, Kasahara M
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県）
  • 年月日: 20121205-20121207
• [学会発表] Abnormal conformation and impaired degradation of neutrophil extracellular traps (NETs) induced by propylthiouracil (PTU): Implication of disordered NETs in MPO-ANCA-associated vasculitis (MPO-AAV). (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakazawa D, Tomaru U, Nishio S, Atsumi T, Kasahara M, Ishizu A
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県）
  • 年月日: 20121205-20121207
• [学会発表] Contact with epithelial cells induces cancer stem cell-like properties in adult T-cell leukemia/lymphoma cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Miyatake Y, Tomaru U, William W. Hall, Kasahara M
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県）
  • 年月日: 20121205-20121207
• [学会発表] プロテアソームの機能異常とその病理作用 (2012)
  • 著者名/発表者名: 外丸詩野
  • 学会等名: 第92回北海道医学大会病理分科会
  • 発表場所: 札幌医科大学（札幌市）
  • 年月日: 20121013-20121013
  • 招待講演
• [学会発表] プロテアソーム機能の低下とCOPDに対する病理作用 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山田洋介、外丸詩野、木内隆之、石津明洋、松野吉宏、笠原正典
  • 学会等名: 第101回日本病理学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都）
  • 年月日: 20120426-20120428
• [学会発表] プロテアソーム活性の低下が腫瘍微小環境に与える影響 (2012)
  • 著者名/発表者名: 小野綾子、外丸詩野、石津明洋、小原次郎、紺野沙織、笠原正典
  • 学会等名: 第101回日本病理学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都）
  • 年月日: 20120426-20120428
• [学会発表] 成人T細胞白血病（ATL）の病態における上皮細胞の役割の検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 宮武由甲子、外丸詩野、Noreen Sheehy、石津明洋、William W. Hall、笠原正典
  • 学会等名: 第101回日本病理学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都）
  • 年月日: 20120426-20120428
• [学会発表] TNFα変換酵素（TACE）の過剰発現が糖および脂質代謝へ及ぼす影響 (2012)
  • 著者名/発表者名: 松井由希、深谷進司、外丸詩野、渥美達也、笠原正典、石津明洋
  • 学会等名: 第101回日本病理学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都）
  • 年月日: 20120426-20120428
• [学会発表] 胸腺プロテアソームの発現異常がT細胞分化に与える影響について (2012)
  • 著者名/発表者名: 小原次郎、外丸詩野、鈴木小百合、紺野沙織、村田茂穂、田中啓二、石津明洋、笠原正典
  • 学会等名: 第101回日本病理学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都）
  • 年月日: 20120426-20120428
• [学会発表] 肺腺癌に伴うトルソー症候群により肺高血圧症を合併した一剖検例 (2012)
  • 著者名/発表者名: 今本鉄平、大塚紀幸、山田洋介、外丸詩野、高階太一、石津明洋、笠原正典
  • 学会等名: 第101回日本病理学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都）
  • 年月日: 20120426-20120428
• [備考] 北海道大学大学院 医学研究科 病理学講座 分子病理学分野 ホームページ
  • URL: http://www.path1-hokudai.jp/path1/Welcome.html