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2010 年度 実績報告書

脂肪肝改善に関与する核内受容体の研究:新規病態モデルの確立と治療応用への展開

研究課題

研究課題/領域番号 22590354
研究機関群馬大学

研究代表者

井上 裕介  群馬大学, 大学院・工学研究科, 准教授 (90304302)

研究分担者 行木 信一  群馬大学, 大学院・工学研究科, 准教授 (80302959)
桑原 正靖  群馬大学, 大学院・工学研究科, 准教授 (40334130)
キーワード核内受容体 / 肝臓 / 脂肪肝 / HNF4α / PPARα
研究概要

HNF4αは肝臓で高発現する核内受容体であり、多くの肝臓特異的遺伝子の発現を正に制御している。肝臓特異的HNF4α欠損マウス(HNF4α-KOマウス)は、血糖値の低下や脂肪肝などの多くの表現型を示し、最終的には生後10週間程度で死亡する。このマウスとPPARα欠損マウスを交配させてHNF4αとPPARαを欠損したダブルKOマウスを作成したところ、ダブルKOマウスは脂肪肝の改善と寿命の延長を示した。そこで、HNF4α-KOマウスにおけるPPARαの欠損効果を解明するために、HNF4α-KOマウスとダブルKOマウスの生化学検査を行った。この結果、HNF4α-KOマウスは正常マウスと比較して血清コレステロール値とトリグリセリド値の顕著な減少を示した。さらに、ダブルKOマウスではHNF4α-KOマウスと比較してトリグリセリド値が約2倍に増加していた。この結果から、ダブルKOマウスでは肝臓からのトリグリセリドの輸送が亢進した結果、脂肪肝が改善したと推測された。また、マイクロアレイとノーザンプロットによる発現解析の結果、HNF4α-KOマウスでは脂肪酸酸化に関与する多くのPPARα標的遺伝子群の発現が増加したが、ダブルKOマウスではこれらの発現低下が認められた。以上の結果は、HNF4α-KOマウスにおいてPPARαによる脂肪代謝遺伝子群の活性化が脂肪肝を引き起こす一因であることを示唆している。現在は、HNF4α-KOマウスにおけるPPARα活性化機構を解明するために、PPARα標的遺伝子のプロモーターに対するHNF4αとPPARαのDNA結合能と転写活性化能の解析と、PPARαアンタゴニストによりHNF4α-KOマウスの表現型が改善されるかどうかを検証している。

  • 研究成果

    (2件)

すべて 2010

すべて 学会発表 (2件)

  • [学会発表] 肝臓特異的HNF4α欠損マウスにおけるプロテオーム解析2010

    • 著者名/発表者名
      井上裕介
    • 学会等名
      第5回群馬大学ファイブロバイオプロセス研究会
    • 発表場所
      桐生地域地場産業振興センター(群馬県)
    • 年月日
      2010-11-24
  • [学会発表] 肝臓特異的HNF4α欠損マウスにおけるHNF4γの発現解析2010

    • 著者名/発表者名
      井上裕介
    • 学会等名
      第5回群馬大学ファイブロバイオプロセス研究会
    • 発表場所
      桐生地域地場産業振興センター(群馬県)
    • 年月日
      2010-11-24

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公開日: 2012-07-19  

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