ガレクチン9による免疫制御性マクロファージの誘導とその機構

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22590360
• 研究機関: 香川大学
• 研究代表者: 平島 光臣 香川大学, 医学部, 教授 (70109700)
• 研究分担者: 大水 総一 香川大学, 医学部, 助教 (00444729) ; 仁木 敏朗 香川大学, 医学部, 助教 (40558508)
• キーワード: ガレクチン9 / 免疫学 / 癌 / 炎症 / マクロファージ

研究概要

これまでGal-9が自己免疫モデル動物でIFN産生Th1細胞のアポトーシスをGal-9/Tim-3 Pathwayで誘導することを明らかにしたが、Th1細胞と同様にIL-17を産生するTh17細胞のアポトーシスを同様の機序で誘導することを世界で初めて明らかにした。本プロジェクトで肺がんモデルでは形質細胞様マクロファージを増加させることや抗腫瘍効果を発揮することを明らかにし、当該細胞分化がGal-9によるM-CSFマクロファージ分化修飾の結果であることを示した。興味あることにこのマクロファージと同様の細胞がGal-9による急性呼吸促拍症候群モデルの治療効果についても重要な作用を示すことが明らかにされ、現在、これらの細胞の各種疾患における作用について検討を始めている。また、共同研究により骨髄移植で臨床的に問題となっているGVH反応がGal-9によるT細胞のアポトーシスを誘導することで抑制されることも明らかにした。本年度の特記すべき共同研究としては各種のウイルス感染におけるGal-9の作用についてであり、Gal-9によるHIV感染予防効果をはじめとして多くのウィルス関連の論文を出版した。2011年の論文数は9編、IFは53.278、平均では5.919であった。また2012年で印刷済みまたは印刷中の論文がすでに9報でimpact factorはすでに60に達している。本学における研究の進展とともに世界の研究者との共同研究の進展に本プロジェクトが一部ではあっても貢献したことは異論がないと思われる。また、本プロジェクト遂行中にこれまではGal-9をin vitroで投与するか、モデル動物に外からの投与による研究であったが、生体内でのGal-9産生細胞が全く不明であったが、表面Gal-9発現T細胞やマクロファージが存在することを明らかにし、現在さらなる研究を展開している。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

免疫制御性のマクロファージのみならず、ガレクチン9により免疫増強性マクロフナージが免疫低下状態である担癌動物において見られることを明らかにするとともに、当該細胞の分化誘導機構を明らかに出来た。また、本プロジェクト以外でも上述のように共同実験にてGalectin-9による抗ウィルス作用や移植時におけるGalectin-9の作用について多くの研究発表を行った。

今後の研究の推進方策

なぜ同一の因子が異なる免疫状態でフェノタイプは同じだが異なる活性を示すマクロファージを誘導できるのかについての実験を行うことが重要となる。すなわち、Galectin-9が過剰免疫状態では免疫抑制を誘導するマクロファージと免疫低下状態では免疫増強を起こすマクロファージを誘導するということは明らかであるが、その機序を明らかにすることでGalectin-9による治療効果発現機構の解明にとどまらず、免疫学的治療を行うために重要な知見を与えると思われる。

研究成果

• [雑誌論文] Possible regulatory role of galectin-9 on Ascaris suum-induced eosinophilic lung inflammation in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Katoh S
  • 雑誌名: Int Arch Allergy Immunol 巻: 158 Suppl 1 ページ: 58-65
  • 査読あり
• [雑誌論文] Galectin-9 suppresses Th17 cell development in an IL-2-dependent but Tim-3-independent manner (2012)
  • 著者名/発表者名: Oomizu S
  • 雑誌名: Clin Immunol 巻: 143(1) ページ: 51-8
  • DOI: 10.1016/j.clim.2012.01.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Galectin-9 ameliorates herpes simplex virus-induced inflammation through apoptosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Shim JA
  • 雑誌名: Immunobiology 巻: 217(6) ページ: 657-66
  • DOI: 10.1016/j.imbio.2011.11.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Galectin-9 signaling prolongs survival in murine lung-cancer by inducing macrophages to differentiate into plasmacytoid dendritic cell-like macrophages (2012)
  • 著者名/発表者名: Kadowaki T
  • 雑誌名: Clin Immunol 巻: 142(3) ページ: 296-307
  • DOI: 10.1016/j.clim.2011.11.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tim-3 is an inducible human NK cell receptor that enhances interferon gamma production in response to galectin-9 (2012)
  • 著者名/発表者名: Gleason MK
  • 雑誌名: Blood 巻: (印刷中)
  • DOI: 10.1182/blood-2011-06-360321
  • 査読あり
• [雑誌論文] Galectin-9 binding to Tim-3 renders activated human CD4+ T cells less susceptible to HIV-1 infection (2012)
  • 著者名/発表者名: Shokrollah Elahi
  • 雑誌名: Blood 巻: (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Galectin-9 ameliorates acute GVH disease through the induction of T-cell apoptosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Sakai K., Kawata E., Ashihara E., Nakagawa Y., Yamauchi A., Yao H., Nagao R., Tanaka R., Yokota A., Takeuchi M., Hirai H., Kimura S., Hirashima M., Yoshimura N., Maekawa T.
  • 雑誌名: Eur J Immunol 巻: 41 ページ: 67-75
• [雑誌論文] Dysregulation of TIM-3-galectin-9 pathway in the cystic fibrosis airways (2011)
  • 著者名/発表者名: Vega-Carrascal I
  • 雑誌名: J.Immunol. 巻: 186 ページ: 2897-2909
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1003187
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endogenous galectin-1 and acute inflammation : emerging notion of a galectin-9 pro-resolving effect (2011)
  • 著者名/発表者名: Iqbal AJ
  • 雑誌名: Am.J.Pathol. 巻: 178 ページ: 1201-1209
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2010.11.073
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cutting edge : critical role of intracellular osteopontin in antifungal innate immune responses (2011)
  • 著者名/発表者名: Inoue M
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 186 ページ: 19-23
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1002735
  • 査読あり
• [雑誌論文] Galectin-9 administration ameliorates CVB3 induced myocarditis by promoting the proliferation of regulatory T cells and alternatively activated Th2 cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Lv K
  • 雑誌名: Clin Immunol 巻: 140 ページ: 92-101
  • DOI: 10.1016/j.clim.2011.03.017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Coexpression of Tim-3 and PD-1 identifies a CD8+ T-cell exhaustion phenotype in mice with disseminated acute myelogenous leukemia (2011)
  • 著者名/発表者名: Zhou Q
  • 雑誌名: Blood 巻: 117 ページ: 4501-4510
  • DOI: 10.1182/blood-2010-10-310425
  • 査読あり
• [雑誌論文] Galectin-9 attenuates acute lung injury by expanding CD14-plasmacytoid dendritic cell-like macrophages (2011)
  • 著者名/発表者名: Kojima K
  • 雑誌名: Am J Respir Crit Care Med 巻: 184 ページ: 328-339
  • DOI: 10.1164/rccm.201010-15660C
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional characterization of lipopolysaccharide derived from symbiotic bacteria in rice as a macrophage-activating substance (2011)
  • 著者名/発表者名: Kadowaki T
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 31 ページ: 2467-2476
  • 査読あり
• [雑誌論文] Influence of galectin-9/Tim-3 interaction on herpes simplex virus-1 latency (2011)
  • 著者名/発表者名: Reddy PB
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 187 ページ: 5745-5755
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1102105
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel IL-12-TIM-3 pathway induces T cell exhaustion and predicts reduced survival in patients with follicular B-cell non-Hodgkin lymphoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Zhi-Zhang Yang
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: (印刷中)
  • 査読あり
• [学会発表] Critical role of galectin-9 but not IL-10 from Typel regulatory T cells to regulate T helper 17 cell development (2011)
  • 著者名/発表者名: 大水総一
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ(千葉市)
  • 年月日: 2011-11-27
• [学会発表] Galectin-9 switches monocyte differentiation to plasmacytoid dendritic cell-like macrophages to prolong the survival of lung cancer-bearing mice (2011)
  • 著者名/発表者名: 門脇健
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ(千葉市)
  • 年月日: 2011-11-27
• [学会発表] 安定化ガレクチン9:抗感染活性を有する免疫正常化因子の開発 (2011)
  • 著者名/発表者名: 平島光臣
  • 学会等名: B型肝炎Reactivationセミナー
  • 発表場所: 東京国際フォーラム(東京都)(招待講演)
  • 年月日: 2011-09-05
• [学会発表] 安定化ガレクチン9の開発と自己免疫疾患モデルでの有効性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 仁木敏朗
  • 学会等名: 国際バイオEXPO(バイオアカデミックフォーラム)
  • 発表場所: 東京ビッグサイト(東京都)
  • 年月日: 2011-07-01
• [学会発表] Galectin-9 is an important conductor in innate and adaptive immunity (2011)
  • 著者名/発表者名: 平島光臣
  • 学会等名: 第10回オステオポンチン研究会
  • 発表場所: 北海道大学(札幌市)(招待講演)
  • 年月日: 2011-06-18