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OPN欠損マウスと野生型マウスとの比較解析で、OPNの大腸発がんにおける影響は明らかではなかったが、膵臓発がんにおいてはがんの進展への関与が示唆されたことから、平成24年度は、膵臓における微小病変の発生状況の解析及びがん組織を用いた膵臓発がん過程におけるOPNの下流因子の解析を行なった。
1. 膵臓発がんにおけるOPN欠損の影響の解析：膵臓特異的K-rasトランスジェニックマウスにOPN欠損マウスを交配し、OPN欠損の膵臓病変発生への影響を調べた結果、25週齡時において、Intraductal papillary mucinous adenomaの発生率に有意差は見られなかったが、発生個数はOPN欠損により有意に減少した。Adenocarcinomaの発生率及び発生個数はOPN欠損で有意に減少した。
2. がん組織を用いた、膵臓発がん過程におけるOPNの下流因子の解析：上記動物実験の25週齡時のマウス膵臓組織における遺伝子発現の違いをcDNAアレイ解析によって調べ、さらに半定量的RT-PCR解析を行なった。OPNの発現はK-ras(+/G12D)ptf1(+/Cre)OPN(+/-)では3分の1程度に減少し、K-ras(+/G12D)ptf1(+/Cre)OPN(-/-)では発現が認められないことを確認した。これに伴い、浸潤等に関わるMMP7、MMP2、MMP13、接着等に関わるGja1(Cx43)、増殖や抗アポトーシスに関わるCOX-2、Bcl-2、cyclinD1の発現の低下が認められた。
以上より、膵臓発がん過程においてOPNは前がん病変の発生には必須ではないが、がんへの進展、浸潤等に関与しており、OPNの発現抑制によりがんの進展が抑制されることが示唆された。
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