EBウイルス関連T/NKリンパ増殖性疾患モデルマウスの作製と病態発現機構の解析

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22590374
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 独立行政法人国立成育医療研究センター
• 研究代表者: 今留 謙一 独立行政法人国立成育医療研究センター, 母児感染研究部, 室長 (70392488)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• キーワード: 疾患モデル動物

研究概要

慢性活動性EBウイルス感染症(CAEBV)の疾患モデルマウスの作製を行い、病態発現機構の解明と新規治療薬の開発を目指した。CAEBVのCD4タイプ、CD8タイプ、γδタイプ、NKタイプの全てのもれるマウスの作製に成功した。本研究によりEBV感染T/NK細胞がNOGマウスに生着し増殖するためには非感染CD4^+T細胞の存在が必須であることが明らかとなった。CEABVモデルマウス内のEBV-DNA量が高値を示した(10E4 copies/μgDNA以上)ところで非感染CD4^+T細胞の除去を抗CD4抗体(OKT4抗体)で行い、治療への応用に関する検討を行った。OKT4抗体を投与した後、末梢血中のEBV-DNAは減少をはじめ、マウスの体重減少も軽減した。また、解剖の結果、非感染CD4^+T細胞の除去によるEBV感染T/NK細胞の減少が示された。

研究成果

• [雑誌論文] Characterization of Epstein-Barr virus (EBV)-infected cells in EBV-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis in two patients with X-linked lymphoproliferative syndrome type1 and 2 (2012)
  • 著者名/発表者名: Imadome K, Yang X, Wada T, Nishida N, Mukai T, Fujiwara M, Kawashima H, Kato F, Fujiwara S, Yachie A, Zhao X, Miyawaki T, Kanegane H.
  • 雑誌名: Herpesviridae. 巻: 3(1) ページ: 1
• [雑誌論文] Sequential monitoring of plasma EBV-DNA level in a patient with EBV-positive Hodgkin lymphoma. (2012)
  • 著者名/発表者名: Uchida E, Honma R, Igarashi A, Kurata M, Imadome K, Omoto E, Miura O, Arai A.
  • 雑誌名: Rinsho Ketsueki 巻: 53(1) ページ: 87-19
• [雑誌論文] Recurrence of chronic active epstein-barr virus infection from donor cells after achieving complete response through allogeneic bone marrow transplantation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Arai A, Imadome K, Wang L, Wu N, Kurosu T, Wake A, Yamamoto H, Ota Y, Harigai M, Fujiwara S, Miura O.
  • 雑誌名: Intern Med. 巻: 51(7) ページ: 777-82
• [雑誌論文] Effective control of Epstein-Barr virus infection following pediatric liver transplantation by monitoring of viral DNA load and lymphocyte surface markers (2012)
  • 著者名/発表者名: Imadome K, Fukuda A, Kawano F, Imai Y, Ichikawa S, Mochizuki M, Shigeta T, Kakiuchi T, Sakamoto S, Kasahara M, Fujiwara S.
  • 雑誌名: Pediatr Transplant. ページ: 1399-3046
• [雑誌論文] ZNF385B is characteristically expressed in germinal center B cells and involved in B-cell apoptosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Iijima K, Yamada H, Miharu M, Imadome K, Miyagawa Y, Akimoto S, Kobayashi K, Okita H, Nakazawa A, Fujiwara S, Fujimoto J, Kiyokawa N.
  • 雑誌名: Eur J Immunol.
  • DOI: doi:10.1002/eji.201242530.
• [雑誌論文] Sequential monitoring of serum IL-6, TNF-α, and IFN-γ levels in a CAEBV patient treated by plasma exchange and immunochemotherapy. (2012)
  • 著者名/発表者名: Arai A, Nogami A, Imadome K, Kurata M, Murakami N, Fujiwara S, Miura O.
  • 雑誌名: Int J Hematol.
• [雑誌論文] Successful treatment with rituximab and donor lymphocyte infusions for fulminant EBV-associated lymphoproliferative disease that developed 14 years after unrelated BMT (2011)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi T, Tsukamoto S, Ohwada C, Takeuchi M, Muto T, Tanaka S, Sakai S, Takeda Y, Abe D, Sakaida E, Shimizu N, Yokote K, Iseki T, Imadome K, Nakaseko C
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplantation 巻: 31 ページ: 1-3
• [雑誌論文] Clonal origin of Epstein-Barr virus (EBV)-infected T/NK-cell subpopulations in EBV-positive T/NK-cell lymphoproliferative disorders of childhood (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohga S , Ishimura M , Yoshimoto G , Miyamoto T , Takada H , Tanaka T , Ohshima K , Ogawa Y , Imadome K , Abe Y , Akashi K , Hara T
  • 雑誌名: J Clin. Virol. 巻: 51(1) ページ: 31-7
• [雑誌論文] Clinical features of adult-onset chronic active Epstein-Barr virus infection: a retrospective analysis. (2011)
  • 著者名/発表者名: Arai A, Imadome K, Watanabe Y, Yoshimori M, Koyama T, Kawaguchi T, Nakaseko C, Fujiwara S, Miura O
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 93(5) ページ: 602-9
• [雑誌論文] Epstein-Barr Virus Induces 1 Erosive Arthritis in Humanized Mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Kuwana Y, Takei M, Yajima M, Imadome K , Inomata K , Shiozaki M, Ikumi N, Nozaki N, Shiraiwa H, Kitamura N, Takeuchi J ,Sawada S, Yamamoto N, Shimizu N, Ito M, Fujiwara S
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6(10) ページ: 26630-26634
• [雑誌論文] Novel Mouse Xenograft Models Reveal a Critical Role of CD4+ T Cells in the Proliferation of EBV-Infected T and NK Cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Imadome K, Yajima M, Arai A, Nakazawa A, Kawano F, Ichikawa S, Shimizu N, Yamamoto N, Morio T, Ohga S, Nakamura H, Ito M, Miura O, Komano J, Fujiwara S
  • 雑誌名: PLoS Pathogens 巻: 7(10) ページ: 1002326-1002340
• [雑誌論文] Autoimmune hemolytic anemia accompanied by reactivation of an Epstein-Barr virus infection with suppressed CTL response to EBV-infected cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Arai A, Imadome K, Yamazaki E, Fujiwara S, Miura O
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 49(4) ページ: 325-9
• [雑誌論文] Epstein-barr virus infection after pediatric living-related liver transplantation-management and risk factors. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shigeta T, Imadome K, Sakamoto S, Fukuda A, Kakiuchi T, Matsuno N, Tanaka H, Nakazawa A, Kasahara M.
  • 雑誌名: Transplant Proc. 巻: 42(10) ページ: 4178-80
• [学会発表] EBウイルス関連T/NKリンパ増殖性疾患の診断と治療および基礎研究の現状 (2012)
  • 著者名/発表者名: 今留謙一
  • 学会等名: 第1回血液Interactive Forum
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 20120000
• [学会発表] EBV関連T/NKリンパ増殖性疾患モデルマウスの作製と病態発現解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 今留謙一
  • 学会等名: 第44回小児感染症学会 : ワークショップ～難治性EBV感染症
  • 発表場所: 小倉
  • 年月日: 2012-11-23
• [学会発表] 小児生体肝移植後のEBVゲノム定量モニタリングの重要性と免疫抑制剤減量に伴うEBV特異的CTL誘導の検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 今留謙一、福田晃也、川野布由子、望月雅司、山田千尋、阪本靖介、笠原群生、藤原成悦
  • 学会等名: 第60回日本ウイルス学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2012-11-15
• [学会発表] 慢性活動性EBウイルス感染症(CAEBV)の診断・検査について (2012)
  • 著者名/発表者名: 今留謙一
  • 学会等名: 第3回CAEBV患者交流会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2012-10-20
• [学会発表] 難治性EBV関連T/NKリンパ増殖性疾患モデルマウスを用いた新規薬剤の評価研究 (2012)
  • 著者名/発表者名: 今留謙一、川野布由子、千葉祐規乃、新井文子、中澤温子、大賀正一、森尾友宏、清水則夫、伊藤守、藤原成悦
  • 学会等名: 第9回EBウイルス研究会
  • 発表場所: 米子
  • 年月日: 2012-07-06
• [学会発表] 細胞表面抗原マーカー解析によるEBV特異的CTL誘導の検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 今留謙一、清水則夫、川野布由子、山田千尋、藤原成悦
  • 学会等名: 第27回ヘルペスウイルス研究会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2012-06-07
• [学会発表] EBV関連血球貪食リンパ組織球症モデルマウスの作製と病態発現解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 今留謙一、新井文子、川野布由子、大賀正一、森尾友宏、清水則夫、伊藤守、山本直樹、藤原成悦
  • 学会等名: 第21回EBウイルス感染症研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-03-17
• [学会発表] Novel Mouse Xenograft Models of CAEBV and EBV-HLH Reveals a Critical Role of CD4+ T Cells in the Proliferation of EBV-Infected T and NK Cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Ken-Ichi Imadome, Misako Yajima, Ayako Arai, Atsuko Nakazawa, Norio Shimizu, Naoki Yamamoto, Tomohiro Morio, Shouichi Ohga, Mamoru Ito, Jun Komano, Shigeyoshi Fujiwara
  • 学会等名: XV, International Congress of Virology
  • 発表場所: Sapporo
  • 年月日: 20110911-16
• [学会発表] 小児生体肝移植後の免疫抑制剤減量に伴うEBV特異的CTLの誘導の検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 今留謙一、福田晃成、川野布由子、市川紗弓、今井由美、望月雅司、重田孝信、坂本靖介、笠原群生、藤原成悦
  • 学会等名: 第8回EBV研究会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20110000
• [学会発表] EBV関連T/NK-LPDの診断と治療 (2011)
  • 著者名/発表者名: 今留謙一
  • 学会等名: 筑波大学小児治療セミナー
  • 発表場所: 筑波大学付属病院
  • 年月日: 20110000
• [学会発表] NOGマウスを用いたヒト疾患モデル作製による病態発現解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 今留謙一
  • 学会等名: 重粒子医科学センターセミナー
  • 発表場所: 独立行政法人放射線医学研究所
  • 年月日: 20110000
• [学会発表] EBウイルス関連血球貪食症候群モデルマウスの作製と解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 今留謙一、矢島美沙子、川野布由子、市川紗弓、清水則夫、中村浩幸、松田剛、駒野淳、山本直樹、藤原成悦
  • 学会等名: 第58回日本ウイルス学会
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 20101107-09
• [学会発表] A xenotransplant model of chronic active Epstein-Barr virus infection by use of NOG mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Ken-Ichi Imadome, Misako Yajima, Ayako Arai, Atsuko Nakagawa, Fuyuko Kawano, Sayumi Ichikawa, Osamu Miura, Mamoru Ito, Norio Shimizu, Naoki Yamamoto, Shigeyoshi Fujiwara
  • 学会等名: The 14^<th> Biennial Conference of the International Association for Research on Epstein-Barr virus & Associated Diseases
  • 発表場所: UK
  • 年月日: 20100904-07
• [学会発表] EBウイルス関連T/NKリンパ増殖性疾患モデルマウスの作製と病態発現解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 今留謙一、矢島美沙子、川野布由子、市川紗弓、清水則夫、中村浩幸、松田剛、駒野淳、山本直樹、藤原成悦
  • 学会等名: 第20回EBウイルス感染症研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20100000
• [学会発表] ヒト化マウスを用いたトランスレーショナルリサーチ (2010)
  • 著者名/発表者名: 今留謙一
  • 学会等名: 第20回サイトメトリー学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20100000
• [学会発表] EBウイルス関連LPDとPTLDの制御について (2010)
  • 著者名/発表者名: 今留謙一
  • 学会等名: 千葉大血液セミナー
  • 発表場所: 千葉大学医学部付属病院 千葉
  • 年月日: 20100000
• [学会発表] 腫瘍ウイルスの新診断法と新抗ウイルス薬の開発～その克服に向けて～ (2010)
  • 著者名/発表者名: 今留謙一
  • 学会等名: 第7回東京都医学検査学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20100000
• [図書] EBウイルス関連リンパ増殖性疾患 小児科診療 Vol.76 No.3 (2013)
  • 著者名/発表者名: 今留謙一
  • 総ページ数: 459-466
• [図書] 移植後EBウイルス関連リンパ増殖性疾患の予防と治療 (2012)
  • 著者名/発表者名: 今留謙一
  • 総ページ数: 186-187
  • 出版者: 医学のあゆみ Vol.243 No.2
• [備考] 年1回のCAEBV患者会開催と教育講演(病気の理解と現状説明)