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IL-10は、自己免疫反応の抑制など免疫応答の閾値を制御する重要なサイトカインであるが、その産生機構には不明な点が多い。研究代表者らは、mTOR経路が樹状細胞特異的にIL-10の遺伝子発現制御を行っていることを世界に先駆けて明らかにしており、本研究を通して、mTOR経路によるIL-10の遺伝子発現調節機構の分子レベルでの解明を目指すとともに、樹状細胞mTOR経路を標的とした個体レベルでの免疫応答制御の可能性の検証を行っている。
これまでの解析から、樹状細胞におけるIL-10発現制御には、mTOR経路の中でも特にラパマイシン感受性のmTORC1経路が寄与していることが明らかとなっている。mTORC1経路は、4EBP・p70S6Kといったエフェクター分子を介して、主としてタンパク質の翻訳過程を制御しているものと考えられている。そこで、まず第一に、4EBPやp70S6KがIL-10の産生制御に関わるか否かを、レンチウイルスベクターを用いた各種変異体の遺伝子導入により検討した。その結果、4EBPを介したeIF4Eの活性抑制がmTORC1シグナルによって解除されることが、IL-10遺伝子発現に重要であることが明らかとなった。このデータは、eIF4Eによって翻訳調節を受ける転写調節因子がIL-10の遺伝子発現に関与している可能性を強く示唆しており、現在IL-10のプロモータ領域を対象に網羅的なEMSAを行い、mTORC1-4EBP-eIF4E経路によって制御を受ける転写調節因子の絞り込みを行っている。
並行して、mTORC1経路のシグナル伝達に必須なRaptorを樹状細胞特異的に欠失するマウス(Raptor-fl/fl xCD11c-Creマウス)の作製を進めており、マウスが樹立でき次第、各種の免疫応答能に変化が見られるか否かを検討する予定である。
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