高内皮細静脈特異的な細胞動員シグナルによる自然免疫と獲得免疫を繋ぐ細胞動態制御

2012 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22590440
• 研究機関: 兵庫医療大学
• 研究代表者: 田中 稔之 兵庫医療大学, 薬学部, 教授 (30217054)
• 研究分担者: 上田 晴康 兵庫医療大学, 薬学部, 准教授 (10330458) ; 大野 喜也 兵庫医療大学, 薬学部, 助教 (40509155)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2013-03-31
• キーワード: 免疫学 / 細胞動員 / 血管内細胞 / 自然免疫 / 獲得免疫

研究概要

高内皮細静脈（HEV）はリンパ球のリンパ節へのホーミングを支配する特異な小静脈である。またHEVは末梢組織から自然免疫情報の投射を受け、樹状細胞などのリンパ節への動員をダイナミックに制御して自然免疫と獲得免疫を機能的に連結する役割をもつ。リンパ球のHEVからの血管外遊走は免疫系の恒常性維持に必須のステップであるが、その分子機構については不明な点が多い。私たちはリンパ球がHEV基底膜を通過する血管外遊走が生理活性脂質LPAとLPA産生の鍵酵素である autotaxin (ATX) によって、すくなくともその一部が制御されていることを見いだした。ATXはHEVに選択的に発現しており、これと一致してLPAはHEVに選択的に検出された。また生体内でATXを阻害するとリンパ球のHEVを経由する血管外遊走が抑制され、血管内皮細胞の下層にリンパ球の蓄積が認められた。さらに、高内皮細胞とリンパ球を用いたtransmigration assay で、ATXを阻害すると高内皮細胞の下層に潜り込んだリンパ球の遊出が阻害された。これらの結果は、HEVに発現するATXがHEV局所でLPAを産生し、LPAがリンパ球とHEVの動的な相互作用を制御し、リンパ球のHEVからの血管外遊走を促進することが示された。また感染制御に重要な役割を果たすplasmacytoid dendritic cells (pDCs) の二次リンパ組織への動員機構を遺伝子欠損マウスを用いて解析した結果、pDCの脾臓 white pulpへの動員にCCR7とCXCR4の両者が重要な役割を果たすことが示された。二次リンパ組織のストロマ細胞にCCL21とCXCL12の共局在が検出されることから、pDCの二次リンパ組織への動員や組織内遊走にCCR7とCXCR4を介するシグナルの両者が重要な役割を有すると考えられた。

現在までの達成度 (区分)

理由

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Constitutive lymphocyte transmigration across the basal lamina of high endothelial venules is regulated by the Autotaxin/Lysophosphatidic Acid axis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Bai Z, Cai L, Umemoto E, Takeda A, Tohya K, Komai Y, Veeraveedu PT, Hata H, Sugiura Y, Kubo A, Suematsu M, Hayasaka H,Okudaira S, Aoki J, Tanaka T, Albers HMHG, Ovaa H, Miyasaka M.
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 190 ページ: 2036-2048
  • DOI: DOI:10.4049/jimmunol.1202025
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interleukin-15 plays an essential role in the pathogenesis of autoimmune diabetes in the NOD mouse. (2012)
  • 著者名/発表者名: Bobbala D, Chen XL, Leblanc C, Mayhue M, Stankova J, Tanaka T, Chen YG, Ilangumaran S, Ramanathan S.
  • 雑誌名: Diabetologia 巻: 55 ページ: 3010-3020
  • DOI: DOI:10.1007/s00125-012-2675-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Constitutive plasmacytoid dendritic cell migration to the splenic white pulp is cooperatively regulated by CCR7- and CXCR4-mediated signaling. (2012)
  • 著者名/発表者名: Umemoto E, Otani K, Ikeno T, Verjan Garcia N, Hayasaka H, Bai Z, Jang MH, Tanaka T, Nagasawa T, Ueda K, Miyasaka M.
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 189 ページ: 191-199
  • DOI: DOI:10.4049/jimmunol.1200802
  • 査読あり
• [雑誌論文] NIH3T3 cells overexpressing CD98 heavy chain resist early G1 arrest and apoptosis induced by serum starvation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hara K.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 103 ページ: 1460-1466
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2012.02304.x
  • 査読あり
• [学会発表] The study of mesothelioma cancer stem cells using in vivo proliferation and sphere culture models.
  • 著者名/発表者名: Ohno Y.
  • 学会等名: The 21st Annual Meeting of the Japanese Cancer Association for Metastasis Research
  • 発表場所: オリエンタルホテル広島（ 広島市 ）
• [学会発表] Stem cell-like properties in CD133+ cells isolated from xenografted human malignant mesothelioma in immunodeficient mice.
  • 著者名/発表者名: Ohno Y.
  • 学会等名: The 71st Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • 発表場所: Royton Sapporo（ Sapporo ）