自己免疫疾患と生活習慣病を結ぶリスクファクター遺伝子の生理機能と病態

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22590446
• 研究機関: 独立行政法人国立国際医療研究センター
• 研究代表者: 高木 智 独立行政法人国立国際医療研究センター, 研究所・免疫制御研究部, 部長 (10242116)
• キーワード: 自己免疫 / 免疫寛容 / 疾患関連遺伝子 / アダプター蛋白質

研究概要

自己免疫疾患、心血管障害に共通した疾患関連遺伝子としてその多型が報告され注目を集めている細胞内アダプター蛋白質Sh2b3/Lnkについて、作用標的となる細胞や細胞間相互作用を明らかにし、免疫異常の修復や疾患克服に向けての基盤を確立する。Sh2b3/Lnk遺伝子にGFPをノックインしたマウスを作成し、Sh2b3/Lnk発現は胸腺細胞で一旦消失するものの成熟に伴い末梢T細胞で回復することを確認した。T細胞分画を詳細に解析し、Sh2b3/Lnk欠損によりCD44を高発現するメモリー型CD8+T細胞が有意に増加することがわかった。この増加はIL-15及びIL-21への反応性がSh2b3/Lnk欠損により亢進するためであることを明らかにした。Sh2b3/Lnk遺伝子の一塩基多型がI型糖尿病やセリアック病の危険因子として同定されていることを鑑み、これまで解析が進んでいない腸管粘膜免疫系への関与について解析した。Sh2b3/Lnk欠損マウスの腸管では高頻度に回腸遠位部の絨毛萎縮が起こっていた。養子リンパ球移入実験を行い、CD8+T細胞の移入により腸管絨毛萎縮が再現できることを明らかにした。また、Sh2b3/Lnk欠損マウスでは樹状細胞数が増加しており、前駆細胞の分化過程や分化後の増殖に関与するGM-CSFやFlt-3L等への反応性亢進が原因となることが判明した。さらにSh2b3/Lnk欠損樹状細胞は、IL-15に対しても感受性が亢進することがわかり、炎症応答への影響を検討している。一方、同じSh2bアダプターファミリーに属するAPS/Sh2b2のの欠損マウスでは、Igeサブクラス抗体の選択的な産生障害がみられることを明らかにした。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

ほぼ計画に従った解析によって、リスクファクター遺伝子Sh2b3/Lnkの新しい標的細胞として成熟T細胞や樹状細胞を同定し、生理作用を明らかにしつつある。Sh2b3/Lnkの機能消失により自己免疫様の腸管組織障害が生じること、その責任細胞がCD8陽性T細胞であることを明らかにした。

今後の研究の推進方策

順調に成果が得られている。生理作用から分子機構の解明を進めるとともに新たに作製したSh2b3/Lnk遺伝子座にGFPをノックインしたマウスを用い発現制御機構についても知見収集を目指す。

研究成果

• [雑誌論文] Homeostasis of hematopoictic stem cells regulated by the myeloproliferative disease associated-gene product Lnk/Sh2b3 via Bel-xL (2012)
  • 著者名/発表者名: Suzuki N, Yamazaki S, Ema H, Yamaguchi T, Nakauchi H, Takaki S
  • 雑誌名: Experimontal Hematology 巻: 40 ページ: 183-195
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2011.11.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of innate IL-5-producing cells and their role in lung eosinophil regulation and antitumor immunity (2012)
  • 著者名/発表者名: Ikutani M, Yanagibashi T, Ogasawara M, Tsuneyama K, Yamamoto S, Hattori Y, Kouro T, Itakura A, Nagai Y, Takaki S, Takatsu K
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 24 ページ: 703-713
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1101270
  • 査読あり
• [雑誌論文] Octa-arginine mediated delivery of wild-type Lnk protein inhibits TPO-induced M-MOK megakaryoblastic leukemia cell growth by promoting apoptosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Looi CY, Imanishi M, Takaki S, Sato M, Chiba N, Sasahara Y, Futaki S, Tsuchiya S, Kumaki S
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6 ページ: e23640
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0023640
  • 査読あり
• [学会発表] Enhanced hematopoietic differentiation from mouse embryonic stem cells and induced pluripotent stem cells by inhibition of an adaptor protein, Lnk (2011)
  • 著者名/発表者名: Tashiro K, Yamaguchi T, Kawabata K, Takaki S, Mizuguehi H
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ
  • 年月日: 2011-11-29
• [学会発表] An autoimmune disease-associated gene, Lnk/SH2B3 controls signaling of inflammatory cytokines in dendritic cells and regulates regulatory T and helper T cell development (2011)
  • 著者名/発表者名: Mori T, Anraku M, Iwasaki Y, Katayama H, Iseki M, Takaki S
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ
  • 年月日: 2011-11-28
• [学会発表] Homeostasis of hematopoietic stem cells regulated by myeloproliferative disease associated gene product Lnk/Sh2b3 (2011)
  • 著者名/発表者名: Suzuki-Yamazaki N, Yamazaki S, Nakauchi H, Takaki S
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ
  • 年月日: 2011-11-28
• [学会発表] CD8+ T cells cause inflammation and atrophy of intestinal villi in the absence of Lnk/Sh2b3, a shared risk factor gene associated with type-1 diabetes and celiac disease (2011)
  • 著者名/発表者名: Anraku M, Mori T, Katayama H, Hashimoto K, Iseki M, Takaki S
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ
  • 年月日: 2011-11-28
• [学会発表] The major IL-5-producing cells in the intestine and lung are c-kit+CD3e-cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Yanagibashi T, Ikutani M, Kouro T, Itakura A, Nagai Y, Takaki S, Takatsu K
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ
  • 年月日: 2011-11-28
• [学会発表] IgE-specific impairment in humoral immune responses by the absence of Aps/Sh2b2, a member of Lnk/Sh2b adaptor family (2011)
  • 著者名/発表者名: Iseki M, Takaki S
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ
  • 年月日: 2011-11-27