自己免疫疾患と生活習慣病を結ぶリスクファクター遺伝子の生理機能と病態

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22590446
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 免疫学
• 研究機関: 独立行政法人国立国際医療研究センター
• 研究代表者: 高木 智 独立行政法人国立国際医療研究センター, 研究所 免疫制御研究部, 部長 (10242116)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• キーワード: 自己免疫 / 免疫寛容 / 疾患関連遺伝子 / アダプター蛋白質

研究概要

自己免疫疾患、生活習慣病に共通した疾患関連遺伝子として注目される細胞内アダプター蛋白質Lnk/Sh2b3 について、機能異常の標的となる細胞や細胞間相互作用の解明を目指した。Lnk/Sh2b3 発現をモニターできるレポーターマウスを樹立し、成熟T 細胞や樹状細胞においても発現することを確認した。Lnk 欠損マウスではCD44+ CD8+T 細胞が増加すること、この増加はIL-15 への反応性亢進に因ること、小腸で自然発症する絨毛萎縮の責任細胞となることを見出した。Lnk 機能障害が自己免疫性組織障害の病態形成に繋がる可能性を初めて明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Homeostasis of hematopoietic stem cells regulated by the myeloproliferative disease associated-gene product Lnk/Sh2b3 via Bcl-xL. (2012)
  • 著者名/発表者名: Suzuki N, Yamazaki S, Ema H, Yamaguchi T, Nakauchi H, Takaki S
  • 雑誌名: Exp Hematol 巻: 40 ページ: 166-174
  • DOI: doi:10.1016/j.exphem.2011.11.003.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of Lnk in mouse induced pluripotent stem cells promotes hematopoietic cell generation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tashiro K, Omori M, Kawabata K, Hirata N, Yamaguchi T, Sakurai F, Takaki S, Mizuguchi H
  • 雑誌名: Stem Cells Dev. 巻: 21 ページ: 3381-3390
  • DOI: doi:10.1089/scd.2012.0100
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural basis of interleukin-5 dimer recognition by its α receptor. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kusano S, Kukimoto-Niino M, Hino N, Ohsawa N, Ikutani M, Takaki S, Sakamoto K, Hara-Yokoyama M, Shirouzu M, Takatsu K, Yokoyama S
  • 雑誌名: Protein Sci. 巻: 21 ページ: 850-864
  • DOI: doi:10.1002/pro.2072.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thymic stromal lymphopoietin (TSLP)-induced polyclonal B cell activation and autoimmunity are mediated by CD4+ T cells and IL-4. (2012)
  • 著者名/発表者名: Iseki M, Omori-Miyake M, Xu W, Sun X, Takaki S, Rawlings DJ, Ziegler SF
  • 雑誌名: Int Immunol. 巻: 24 ページ: 183-195
  • DOI: doi:10.1093/intimm/dxr113
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of innate IL-5-producing cells and their role in lung eosinophil regulation and antitumor immunity. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ikutani M, Yanagibashi T, Ogasawara M, Tsuneyama K, Yamamoto S, Hattori Y, Kouro T, Itakura A, Nagai Y, Takaki S, Takatsu K
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: 188 ページ: 703-713
  • DOI: doi:10.4049/jimmunol.1101270.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Octa-arginine mediated delivery of wild-type Lnk protein inhibits TPO-induced M-MOK megakaryoblastic leukemic cell growth by promoting apoptosis. (2011)
  • 著者名/発表者名: Looi CY, Imanishi M, Takaki S, Sato M, Chiba N, Sasahara Y, Futaki S, Tsuchiya S, Kumaki S
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6(8) ページ: e23640
  • DOI: doi:10.1371/journal.pone.0023640.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lnk-dependent axis of SCF-cKit signal for osteogenesis in bone fracture healing. (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto T, Ii M, Nishimura H, Shoji T, Mifune Y, Kawamoto A, Kuroda R, Fukui T, Kawakami Y, Kuroda T, Kwon SM, Iwasaki H, Horii M, Yokoyama A, Oyamada A, Lee SY, Hayashi S, Kurosaka M, Takaki S, Asahara T
  • 雑誌名: J Exp Med 巻: 207 ページ: 2207-2223
  • DOI: doi:10.1084/jem.20100321
  • 査読あり
• [学会発表] An autoimmune disease-associated gene, Lnk/SH2B3 controls signaling of inflammatory cytokines in dendritic cells and regulates T cell differentiation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Mori T, Iwasaki Y, Iseki M, Takaki S
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20121200
• [学会発表] IgE production is under the control of the Sh2b adaptor protein family, Aps/Sh2b2 and Lnk/Sh2b3 in B cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Iseki M, Takaki S
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20121200
• [学会発表] Differentiation mechanism for innate response activator (IRA) B cell induced by LPS. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kudo F, Seki Y, Takaki S
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20121200
• [学会発表] Characterization of innate IL-5-producing non-T cells in the large intestine regarding responsiveness to IL-33 and IgA production. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yanagibashi T, Ikutani M, Nagai Y, Takaki S, Takatsu K
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20121200
• [学会発表] An autoimmune disease-associated gene, Lnk/SH2B3 controls signaling of inflammatory cytokines in dendritic cells and regulates regulatory T and helper T cell development (2011)
  • 著者名/発表者名: Mori T, Anraku M, Iwasaki Y, Katayama H, Iseki M, Takaki S
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 20111100
• [学会発表] Homeostasis of hematopoietic stem cells regulated by myeloproliferative disease associated gene product Lnk/Sh2b3. (2011)
  • 著者名/発表者名: Suzuki-Yamazaki N, Yamazaki S, Nakauchi H, Takaki S
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 20111100
• [学会発表] CD8+ T cells cause inflammation and atrophy of intestinal villi in the absence of Lnk/Sh2b3, a shared risk factor gene associated with type-1 diabetes and celiac disease. (2011)
  • 著者名/発表者名: Anraku M, Mori T, Katayama H, Hashimoto K, Iseki M, Takaki S
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 20111100
• [学会発表] The major IL-5-producing cells in the intestine and lung are c-kit+ CD3ecells. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yanagibashi T, Ikutani M, Kouro T, Itakura A, Nagai Y, Takaki S, Takatsu K
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 20111100
• [学会発表] IgE-specific impairment in humoral immune responses by the absence of Aps/Sh2b2, a member of Lnk/Sh2b adaptor family. (2011)
  • 著者名/発表者名: Iseki M, Takaki S
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 20111100
• [学会発表] Enhanced hematopoietic differentiation from mouse embryonic stem cells and induced pluripotent stem cells by inhibition of an adaptor protein, Lnk. (2011)
  • 著者名/発表者名: Tashiro K, Yamaguchi T, Kawabata K, Takaki S, Mizuguchi H
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 20111100
• [学会発表] Lnk/SH2B3, a gene associated with risk of several autoimmune diseases regulates proliferation and retinoic acid production of dendritic cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki Y, Koyama J, Katayama H, Hamamichi R, Iseki M, Yamamoto K, Takatsu K, Takaki S
  • 学会等名: The 14th International Congress of Immunology
  • 発表場所: Kobe, Japan
  • 年月日: 20100800
• [学会発表] The maintenance of gut-associated lymphoid tissues regulated by Lnk/Sh2B3 adaptor, a shared risk factor gene associated with type 1 diabetes and celiac disease. (2010)
  • 著者名/発表者名: Katayama H, Iwasaki Y, Fujimoto M, Hamamichi R, Iseki M, Yoshida N, Takatsu K, Takaki S
  • 学会等名: The 14th International Congress of Immunology
  • 発表場所: Kobe, Japan
  • 年月日: 20100800
• [学会発表] Generation of engraftable hematopoietic stem cells from teratomas formed by an injection of induced pluripotent stem cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Suzuki N, Yamazaki S, Yamaguchi T, Takaki S, Nakauchi H
  • 学会等名: International Society for Stem Cell Research
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 20100616-19
• [備考] 日本免疫学会主催「免疫ふしぎ未来2012」 平成24年8月19日(東京) 実行委員として企画から参加して日本科学未来館での展示と実演を行った。 アウトリーチ活動情報
• [備考] 日本免疫学会主催「免疫ふしぎ未来2011」 平成23年8月21日(東京) 実行委員として企画から参加して日本科学未来館での展示と実演を行った。 アウトリーチ活動情報
• [産業財産権] Lnk の機能が破壊又は抑制されている血管内皮細胞 (2011)
  • 発明者名: コン サンモ、浅原 孝之、高木 智
  • 権利者名: 学校法人東海大学
  • 産業財産権番号: 特許,特許第4822205 号
  • 取得年月日: 2011-09-16