漢方薬によるがん患者のQOL向上:六君子湯のグレリン受容体を介した悪液質改善作用

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22590510
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 応用薬理学
• 研究機関: 独立行政法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 寺脇 潔 独立行政法人国立がん研究センター, 研究所, ユニット長 (20572465)
• 研究分担者: 上園 保仁 独立行政法人国立がん研究センター, 研究所, 分野長 (20213340)
• 連携研究者: 的場 元弘 独立行政法人国立がん研究センター, 中央病院, 医長 (20199904)
• 研究協力者: 柳原 五吉 独立行政法人国立がん研究センター, 早期・探索臨床研究センター, 特任研究員 (20158025)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• キーワード: がん悪液質 / 六君子湯 / グレリン / サイトカイン / 食欲不振

研究概要

がん悪液質は、体重低下および食欲不振などを特徴とし、QOL低下を招く。我々はヒト胃がん細胞株由来の新規細胞株から、新規がん悪液質モデルを確立した。本モデルでは、摂食促進ペプチドであるグレリンの反応性が低下していた。漢方処方である六君子湯は、本モデルの悪液質を改善した。その作用機序としてグレリン受容体シグナル増強が示唆された。以上の研究より、六君子湯は悪液質を示すがん患者のQOL向上に貢献する可能性が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] The gene expression of the hypothalamic feeding-regulating peptides in cisplatin-induced anorexic rats. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura M, Matsuura T, Ohkubo J, Ohno M, Maruyama T, Ishikura T, Hashimoto H, Kakuma T, Yoshimatsu H, Terawaki K, Uezono Y, Ueta Y
  • 雑誌名: Peptide 巻: S0196-9781(13) ページ: 00179-4
  • DOI: DOI:10.1016/j.peptides.2013.04.019
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibitory effects of isoflavones on tumor growth and cachexia in newly established cachectic mouse models carrying human stomach cancers. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yanagihara K, Takigahira M, Mihara K, Kubo T, Morimoto C, Morita Y, Terawaki K, Uezono Y
  • 雑誌名: Nutr Cancer 巻: 65 ページ: 578-89
  • DOI: DOI:10.1080/01635581.2013.776089
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pain-releasing action of platelet-activating factor (PAF) antagonists in neuropathic pain animal models and the mechanisms of action. (2013)
  • 著者名/発表者名: Motoyama N, Morita K, Kitayama T, Shiraishi S, Uezono Y, Nishimura F, Kanamatsu T, Dohi T
  • 雑誌名: Eur J Pain 巻: (epub ahead of print)
  • DOI: DOI:10.1002/j.1532-2149.2013.00289.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] The recent progress in research on the effects of anesthetics and analgesics on G protein-coupled receptors. (2013)
  • 著者名/発表者名: Minami K, Uezono Y
  • 雑誌名: J Anesthesia 巻: 27 (2) ページ: 284-292
  • DOI: DOI:10.1007/s00540-012-1507-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] The clinical use of Kampo medicines (traditional Japanese herbal treatments) for controlling cancer patients' symptoms in Japan: a national cross-sectional survey. (2012)
  • 著者名/発表者名: Iwase S, Yamaguchi T, Miyaji T, Terawaki K, Inui A, Uezono Y
  • 雑誌名: BMC Complement Altern Med 巻: 12 ページ: 222
  • DOI: DOI:10.1186/1472-6882-12-222
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathophysiological function of oxytocin secreted by neuropeptides; a mini review. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto H, Uezono Y, Ueta Y
  • 雑誌名: Pathophysiology 巻: 19 (4) ページ: 283-298
  • DOI: DOI:10.1016/j.pathophys.2012.07.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] review of traditional Japanese medicines and their potential mechanism of action. (2012)
  • 著者名/発表者名: Uezono Y, Miyano K, Sudo Y, Suzuki M, Shiraishi S, Terawaki K
  • 雑誌名: Curr Pharm Des 巻: 18 (31) ページ: 4839-4853
  • URL: http://www.eurekaselect.com/-102435/article
  • 査読あり
• [雑誌論文] The sensation of abdominal pain induced by peritoneal carcinomatosis is accompanied expression of substance P and by changes in the μ-opioid receptors in the spinal cord of mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M, Narita M, Hasegawa M, Furuta S, Kawamata T, Ashikawa M, Miyano K, Yanagihara K, Chiwaki F, Ochiya T, Suzuki T, Matoba M, Sasaki H, Uezono Y
  • 雑誌名: Anesthesiology 巻: 117 (4) ページ: 847-856
  • DOI: DOI:10.1097/ALN.0b013e31826a4ac8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition by pregnenolone sulphate, a metabolite of the neurosteroid pregnenolone, of voltage-gated sodium channels express- ed in Xenopus Oocytes. (2012)
  • 著者名/発表者名: Horishita T, Ueno S, Yanagihara N, Sudo Y, Uezono Y, Okura D, Sata T
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 120 (1) ページ: 54-58
  • URL: https://www.jstage.jst.go.jp/article/jphs/120/1/120_12106SC/_article
  • 査読あり
• [雑誌論文] GABA_B receptors do not internalize after baclofen treatment, possibly due to a lack of β-arrestin association: Study with a real-time visualizing assay. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sudo Y, Hojo M, Ando Y, Takada M, Murata H, Kurata S, Kanaide M, Nishida N, Uezono Y
  • 雑誌名: Synapse 巻: 66 (9) ページ: 759-769
  • DOI: DOI:10.1002/syn.21565
  • 査読あり
• [雑誌論文] Changes in the melancortin receptors in the hypothalamus of a rat model of cancer cachexia. (2012)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M, Narita M, Ashikawa M, Furuta S, Matoba M, Sasaki H, Yanagihara K, Terawaki K, Suzuki T, Uezono Y
  • 雑誌名: Synapse 巻: 66 (9) ページ: 759-769
  • DOI: DOI:10.1002/syn.21559
  • 査読あり
• [雑誌論文] Potentiation of ghrelin signaling attenuates cancer anorexia-cachexia and prolongs survival. (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujitsuka N, Asakawa A, Uezono Y, Minami K, Yamaguchi T, Niijima A, Yada T, Maejima Y, Sedbazar U, Sakai T, Hattori T, Kase Y, Inui A
  • 雑誌名: Translational Psychiatry 巻: 1 ページ: e23-
  • DOI: DOI:10.1038/tp.2011.25
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sevoflurane inhibits the μ opioid receptor-mediated signaling expressed in Xenopus oocytes. (2011)
  • 著者名/発表者名: Minami K, Yokoyama T, Sudo Y, Ogata J, Seo M, Uezono Y
  • 雑誌名: Pharmacology 巻: 88 ページ: 127-132
  • DOI: DOI:10.1159/000330096.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcriptional up-regulation of cell surface NaV1.7 sodium channels by insulin-like growth factor-1 via inhibition of glycogen synthase kinase-3β in adrenal chromaffin cells: enhancement of ^<22>Na^+ influx, ^<45>Ca^<2+> influx and catecholamine secretion. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yanagita T, Satoh S, Uezono Y, Matsuo K, Nemoto T, Maruta T, Yoshikawa N, Murakami M
  • 雑誌名: Neuropharmacology 巻: 61 ページ: 1265-1274
  • DOI: DOI:10.1016/j.neuropharm.2011.07.029.
  • 査読あり
• [雑誌論文] S(+)-ketamine suppresses desensitization of γ-aminobutyric acid type B receptor-mediated signaling by inhibition of the interaction of γ-aminobutyric acid type B receptors with G protein-coupled receptor kinase 4 or 5. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ando Y, Hojo M, Kanaide M, Takada M, Sudo Y, Shiraishi S, Sumikawa K, Uezono Y
  • 雑誌名: Anesthesiology 巻: 114 ページ: 401-411
  • DOI: DOI:10.1097/ALN.0b013e318204e003
  • 査読あり
• [雑誌論文] The tramadol metabolite O-Desmethyl tramadol inhibits substance P-receptor functions expressed in Xenopus Oocytes. (2011)
  • 著者名/発表者名: Minami K, Yokoyama T, Ogata J, Uezono Y
  • 雑誌名: J PharmacolSci 巻: 115 ページ: 421-424
  • URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21372504
  • 査読あり
• [雑誌論文] Allylisothiocyanates and cinnamaldehyde potentiate miniature excitatory postsynaptic inputs in the supraoptic nucleus in rats. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama T, Ohbuchi T, Saito T, Sudo Y, Fujiwara H, Minami K, Nagatomo T, Uezono Y, Ueta Y
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 巻: 655 ページ: 31-37
  • DOI: DOI:10.1016/j.ejphar.2011.01.011.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of sevoflurane on voltage-gated sodium channel Nav1.8, Nav1.7 and Nav1.4 expressed in Xenopus oocytes. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama T, Minami K, Sudo Y, Horishita T, Ogata J, Seo M, Uezono Y
  • 雑誌名: J Anesthesia 巻: 25 ページ: 609-613
  • DOI: DOI:10.1007/s00540-011-1167-7
  • 査読あり
• [学会発表] Establishment of a severely cachexic rat model with possible ghrelin resistance by using a novel 85As2 cell line developed by repeated peritoneal dissemination after orthotopic implantation of the human gastric cancer cell line MKN-45 (2013)
  • 著者名/発表者名: Terawaki K
  • 学会等名: Digestive Disease Week
  • 発表場所: Orlando, FL, USA
  • 年月日: 20130518-21
• [学会発表] A novel rat cachexia model with possible ghrelin resistance made by inoculation of a gastric 85As2 cancer cell line: a traditional Japanese medicine rikkunshito ameliorates cachexia symptoms by potentiation of ghrelin receptor-mediated signaling (2013)
  • 著者名/発表者名: Uezono Y
  • 学会等名: Digestive Disease Week
  • 発表場所: Orlando, FL, USA
  • 年月日: 20130518-21
• [学会発表] 新規がん悪液質モデルにおけるグレリン抵抗性および漢方薬六君子湯によるグレリンシグナルを介した改善効果 (2013)
  • 著者名/発表者名: 寺脇潔
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20130321-23
• [学会発表] 漢方薬「六君子湯」の食思改善ペプチド「グレリン」を介した消化管機能調整作用(シンポジウム:漢方薬と消化管機能) (2012)
  • 著者名/発表者名: 上園保仁
  • 学会等名: 第49回日本臨床生理学会総会
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 20121018-19
• [学会発表] がん性悪液質の予防・治療薬の開発‐漢方薬を中心とした基礎から臨床にいたる橋渡し研究‐(シンポジウム:がん性悪液質マネジメントの重要性とその意義) (2012)
  • 著者名/発表者名: 上園保仁
  • 学会等名: 第6回日本緩和医療薬学会年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20120919-21
• [学会発表] 六君子湯はPC12細胞におけるカテコラミン合成と分泌を促進する (2012)
  • 著者名/発表者名: 塚田俊彦
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20120919-21
• [学会発表] 新規がん悪液質モデルに対する漢方薬六君子湯の改善効果およびグレリンシグナルを介したメカニズム (2012)
  • 著者名/発表者名: 柏瀬陽平
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20120919-21
• [学会発表] ヒト胃がん細胞による新規がん悪液質モデルの確立および病態生理 (2012)
  • 著者名/発表者名: 寺脇潔
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20120919-21
• [学会発表] シスプラチン投与におけるラット摂食抑制反応に対する六君子湯の胃内投与効果 (2012)
  • 著者名/発表者名: 上田陽一
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20120919-21
• [学会発表] がん悪液質では中枢での浸透圧感受性が変化している:モデルラットを用いた検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 横山徹
  • 学会等名: 日本麻酔科学会第59回学術集会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20120607-09
• [学会発表] がん患者の生活の質向上のために‐がんの痛み、がんのつらさを和らげるための基礎から臨床へのトランスレーショナルリサーチ (2012)
  • 著者名/発表者名: 上園保仁
  • 学会等名: 第53回日本心身医学会総会ならびに学術講演会
  • 発表場所: 鹿児島
  • 年月日: 20120525-26
• [学会発表] がん悪液質モデルラットでは視索上核大細胞性神経分泌細胞での浸透圧感受性が変化している (2012)
  • 著者名/発表者名: 横山徹
  • 学会等名: 第89回日本生理学会大会
  • 発表場所: 松本
  • 年月日: 20120329-31
• [学会発表] カロリー制限とがん悪液質の白色脂肪細胞組織における応答性の違い (2012)
  • 著者名/発表者名: 大塚佑樹
  • 学会等名: 第56回日本薬学会関東支部大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-10-13
• [学会発表] 疼痛緩和にむけた基礎から臨床への橋渡し研究 -がんの痛み、抗がん剤副作用による痛みへの対応- (2012)
  • 著者名/発表者名: 上園保仁
  • 学会等名: 22回九州歯科麻酔シンポジウム
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 2012-03-10
• [学会発表] Changes in the expression of melanocortin receptors and pro-opiomelanocortin in the hypothalamus in a rat model of cancer cachexia (2011)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M
  • 学会等名: 6th Cachexia Conference
  • 発表場所: Milan, Italy
  • 年月日: 20111208-10
• [学会発表] Establishment of novel animal models of cancer cachexia by transplantation of human gastric cancer cell lines and effects of rikkunshito, a traditional Japanese medicine, on the cancer cachexia models (2011)
  • 著者名/発表者名: Terawaki K
  • 学会等名: 6th Cachexia Conference
  • 発表場所: Milan, Italy
  • 年月日: 20111208-10
• [学会発表] Pain and cachexia (2011)
  • 著者名/発表者名: Uezono Y
  • 学会等名: 6th Cachexia Conference
  • 発表場所: Milan, Italy
  • 年月日: 20111208-10
• [学会発表] 六君子湯はPC12細胞におけるcAMP依存性遺伝子発現を増強する (2011)
  • 著者名/発表者名: 塚田俊彦
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20111003-05
• [学会発表] 胃がん悪液質マウスモデルの樹立:イソフラボンは悪液質と腫瘍増殖を阻害する (2011)
  • 著者名/発表者名: 柳原五吉
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20111003-05
• [学会発表] がん悪液質モデルラットでは視索上核大細胞性ニューロンでの浸透圧感受性が変化している (2011)
  • 著者名/発表者名: 横山徹
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20111003-05
• [学会発表] ヒト胃がん細胞による新規がん悪液質モデルおよび漢方薬六君子湯の効果 (2011)
  • 著者名/発表者名: 寺脇潔
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20111003-05
• [学会発表] 新規がん悪液質モデルラットの作製及び同モデルに対する漢方薬六君子湯の改善効果 (2011)
  • 著者名/発表者名: 寺脇潔、柳原五吉、鈴木雅美、宮野加奈子、須藤結香、白石成二、上園保仁
  • 学会等名: 第16回日本緩和医療学会学術大会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20110729-30
• [学会発表] 新規がん悪液質モデルラットの作製及び同モデルに対する悪液質症状改善薬物の開発 (2011)
  • 著者名/発表者名: 上園保仁
  • 学会等名: 第84回日本内分泌学会シンポジウム
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20110421-23
• [学会発表] がん性悪液質の治療をめざした薬理学的アプローチによる研究 (シンポジウム:がん患者のQuality of life を向上させるための基礎から臨床への橋渡し研究‐その基盤を支える薬理学研究) (2011)
  • 著者名/発表者名: 寺脇潔
  • 学会等名: 第84回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20110322-24
• [学会発表] ラベルフリーで細胞機能をアッセイできるシステム、CellKey^<TM>を用いた各種GPCR、lon channelの活性評価 (2011)
  • 著者名/発表者名: 上園保仁
  • 学会等名: 第64回日本薬理学会西南部会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2011-11-20
• [学会発表] 患者さんのQOL向上を目指して:基礎研究を臨床に生かすための試み(シンポジウム:基礎研究のエビデンスを臨床に生かす) (2010)
  • 著者名/発表者名: 上園保仁
  • 学会等名: 4回日本緩和医療薬学会年会
  • 発表場所: 鹿児島
  • 年月日: 20100925-26
• [学会発表] Development of a rat model for cancerous peritonitis pain. (2010)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M
  • 学会等名: 13th World Congress on Pain
  • 発表場所: Montoreal, Canada
  • 年月日: 20100829-0902
• [学会発表] がん性悪液質の病因、臨床的意義とその治療戦略(シンポジウム:末梢性疾患発現における中枢神経機能制御:中枢神経をターゲットとした新たなる治療戦略) (2010)
  • 著者名/発表者名: 鈴木雅美
  • 学会等名: 第83回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20100316-18
• [備考] Poster of distinction(ブルーリボン賞受賞) Terawaki K, et al. Establishment of a severely cachexic rat model with possible ghrelin resistance by using a novel 85As2 cell line developed by repeated peritoneal dissemination after orthotopic implantation of the human gastric cancer cell line MKN-45, Digestive Disease Week, Orlando, FL, USA (2013.5.18-21)