新規血栓症リスク・アンチトロンビン抵抗性遺伝子変異の同定解析

2012 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22590524
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 小嶋 哲人 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40161913)
• 研究分担者: 松下 正 名古屋大学, 医学部附属病院, 教授 (30314008) ; 高木 明 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (30135371)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2013-03-31
• キーワード: 静脈血栓塞栓症 / 先天性血栓性素因 / 原因遺伝子変異 / ｱﾝﾁﾄﾛﾝﾋﾞﾝ欠損症 / ﾌﾟﾛﾃｲﾝC欠損症 / ﾌﾟﾛﾃｲﾝS欠損症 / ｱﾝﾁﾄﾛﾝﾋﾞﾝ抵抗性 / ｽｸﾘ―ﾆﾝｸﾞ検査法

研究概要

静脈血栓塞栓症（VTE）の発症は、診断技術の進歩に伴い日本人にも決して少なくないことが明らかとなり、日本においても高齢化社会を迎えた増加するVTEの発症リスク因子の解明が重要な課題である。DVTの発症要因として、現在まで様々な先天性血栓性素因の原因遺伝子変異が報告されてきたが、未だその原因遺伝子変異が不明な症例も多い。我々は、既知の血栓性素因（アンチトロンビン、プロテインC、プロテインSの各欠損症等）の解析が進められたが、その原因特定に至らなかった遺伝性血栓症家系において、新しいリスクファクターとしてプロトロンビン遺伝子変異を同定したNEJM誌（2012.6.21）に報告した。同定したプロトロンビン遺伝子変異は、活性後の変異トロンビンにおいてアンチトロンビン結合部位でのミスセンス変異がみられ、この異常トロンビンはアンチトロンビンによる凝固制御が十分でない血栓性素因となることが予想された。組換え変異型プロトロンビンの活性を調べたところ、野生型に比べ凝固一段法では16％、凝固二段法では29％とかなりの低下を認めたが、合成基質法では75％の活性を保有していた。この違いは凝固法基質のフィブリノゲンが合成基質に比べ巨大分子であることによるものと思われた。一方、組換え変異型トロンビンは野生型に比べアンチトロンビン結合能が極度に低下し、トロンビン生成試験での総トロンビン生成量増大、トロンビン生成終了時間延長を認めた。すなわち、本変異はプロトロンビンの凝固活性を軽度低下させるものの、活性化された変異型トロンビンは高度なアンチトロンビン抵抗性を示すことが明らかとなり、本症例の血栓症発症の要因であることが推察された。また、血漿検体でのアンチトロンビン抵抗性のスクリーニング検査法を開発しており、新たな症例の同定検索を進めている。

現在までの達成度 (区分)

理由

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Ribavirin-induced intracellular GTP depletion activates transcription elongation in coagulation factor FVII gene expression. (2013)
  • 著者名/発表者名: Suzuki A, Miyawaki Y, Okuyama E, Murata M, Ando Y, Kato I, Takagi Y, Takagi A, Murate T, Saito H, Kojima T
  • 雑誌名: Biochem J. 巻: 449(1) ページ: 231-239
  • DOI: 10.1042/BJ20121286.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of the efficacy of ribavirin plus peginterferon alfa-2b for chronic hepatitis C infection in patients with and without coagulation disorders. (2013)
  • 著者名/発表者名: Honda T, Katano Y, Kuzuya T, Hayashi K, Ishigami M, Itoh A, Hirooka Y, Nakano I, Ishikawa T, Toyoda H, Kumada T, Yamamoto K, Matsushita T, Kojima T, Takamatsu J, Goto H
  • 雑誌名: J Med Virol. 巻: 85(2) ページ: 228-234
  • DOI: 10.1002/jmv.23444.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A possible mechanisim for Inv22-related F8 large deletions in severe hemophilia A patients with high responding factor VIII inhibitors. (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujita J, Miyawaki Y, Suzuki A, Maki A, Okuyama E, Murata M, Takagi A, Murate T, Suzuki N, Matsushita T, Saito H, Kojima T
  • 雑誌名: J Thromb Haemost. 巻: 10(10) ページ: 2099-2107
  • DOI: 10.1111/j.1538-7836.2012.04897.x.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thrombosis from a prothrombin mutation conveying antithrombin resistance. (2012)
  • 著者名/発表者名: Miyawaki Y, Suzuki A, Fujita J, Maki A, Okuyama E, Murata M, Takagi A, Murate T, Kunishima S, Sakai M, Okamoto K, Matsushita T, Naoe T, Saito H, Kojima T
  • 雑誌名: N Engl J Med. 巻: 366 ページ: 2390-2396
  • DOI: 10.1056/NEJMoa1201994.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel ENG mutation causing impaired co-translational processing of endoglin associated with hereditary hemorrhagic telangiectasia. (2012)
  • 著者名/発表者名: Suzuki A, Nakashima D, Miyawaki Y, Fujita J, Maki A, Takagi A, Murate T, Teranishi M, Matsushita T, Saito H, Kojima T
  • 雑誌名: Thromb Res. 巻: 129(5) ページ: e200-208
  • DOI: 10.1016/j.thromres.2011.12.030.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Syndecan-4 Regulates Early Neutrophil Migration and Pulmonary Inflammation in Response to Lipopolysaccharide. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanino Y, Chang MY, Wang X, Gill SE, Skerrett S, McGuire JK, Sato S, Nikaido T, KojimaT, Munakata M, Mongovin S, Parks WC, Martin TR, Wight TN, Charles W
  • 雑誌名: Am J Respir Cell Mol Biol. 巻: 47(2) ページ: 196-202
  • DOI: 10.1165/rcmb.2011-0294OC.
  • 査読あり
• [学会発表] A Possible Mechanism for Inv22-related F8 Large Deletions in Severe Hemophilia A Patients with High Responding Factor VIII Inhibitors. (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujita J, Miyawaki Y, Suzuki A, Okuyama E, Murata M, Ando Y, Kato I, Takagi Y, Hosaka M, Takagi A, Murate T, Kajiura Y, Suzuki N, Matsushita T, Saito H, Kojima T
  • 学会等名: VIIth Congress of the Asian-Pacific Society on Thrombosis and Hemostasis
  • 発表場所: Meibourun, Australia
  • 年月日: 20121028-20121031
• [図書] 「あなたも名医！新しい経口抗凝固薬、どう使う」 (2012)
  • 著者名/発表者名: 小嶋哲人
  • 総ページ数: 162
  • 出版者: 日本医事新報社
• [図書] 「みんなに役立つ 血友病の基礎と臨床 改訂版」 (2012)
  • 著者名/発表者名: 村田萌、小嶋哲人
  • 総ページ数: 423
  • 出版者: 医歯ジャーナル社
• [備考] 名古屋大学大学院医学系研究科 医療技術学専攻 病態解析学講座 分子病態解析学部門 血液・遺伝子研究室
  • URL: http://square.umin.ac.jp/bloodlab/Hematol_%26_Gene_Res_Lab/Welcome.html
• [備考] 新たな遺伝性血栓症の原因を発見
  • URL: http://www.med.nagoya-u.ac.jp/medical/dbps_data/_material_/nu_medical/_res/topix/2012/HOKEN_20120621.pdf