新規血栓症リスク・アンチトロンビン抵抗性遺伝子変異の同定解析

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22590524
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態検査学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 小嶋 哲人 名古屋大学, 医学系研究科(保健), 教授 (40161913)
• 研究分担者: 松下 正 名古屋大学, 医学部附属病院, 教授 (30314008) ; 高木 明 名古屋大学, 大学院・医学系研究科(保健), 助教 (30135371)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• キーワード: 臨床血液学 / 静脈血栓塞栓症 / 先天性血栓性素因 / 遺伝子変異 / アンチトロンビン抵抗性

研究概要

静脈血栓塞栓症の発症は、高齢化社会を迎え日本においても増加しており、その発症リスク因子の解明が重要な課題である。我々は、既知の血栓性素因の解析が進められたが、その原因特定に至らなかった遺伝性血栓症家系において新たにプロトロンビン遺伝子変異を同定した。この遺伝子変異は、トロンビンのアンチトロンビン結合部位でのミスセンス変異で、組換え変異型プロトロンビンの活性を調べたところ、本変異はプロトロンビンの凝固活性を軽度低下させるものの、活性化された変異型トロンビンは高度なアンチトロンビン抵抗性を示すことが明らかとなり、本症例の血栓症発症の要因であることが判明した。

研究成果

• [雑誌論文] Ribavirin-induced intracellular GTP depletion activates transcription elongation in coagulation factor VII gene expression (2013)
  • 著者名/発表者名: Suzuki A, Miyawaki Y, Okuyama E, Murata M, Ando Y, Kato I, Takagi Y, Takagi A, Murate T, Saito H, Kojima T
  • 雑誌名: Biochemical J 巻: 449(1) ページ: 231-239
  • 査読あり
• [雑誌論文] A possible mechanism for Inv22-related F8 large deletions in severe hemophilia a patients with high responding factor VIII inhibitors (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujita J, Miyawaki Y, Suzuki A, Maki A, Okuyama E, Murata M, Takagi A, Murate T, Suzuki N, Matsushita T, Saito H, Kojima T
  • 雑誌名: J Thromb Haemost 巻: 10(10) ページ: 2099-2107
  • 査読あり
• [雑誌論文] The author reply (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsushita T, Saito H, Kojima T
  • 雑誌名: N Engl J Med 巻: 367 ページ: 1069-1070
  • 査読あり
• [雑誌論文] A survey of the clinical course and management of Japanese patients deficient in natural anticoagulants. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama k, Kojima T, Sakata Y, Kawasaki T, Tsuji H, Miyata T, Okamoto S, Murata M
  • 雑誌名: Clin Appl Thromb Hemost 巻: 18(5) ページ: 506-513
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thrombosis from a prothrombin mutation conveying antithrombin resistance (2012)
  • 著者名/発表者名: Miyawaki Y, Suzuki A, Fujita J, Maki A, Okuyama E, Murata M, Takagi A, Murate T, Kunishima S, Sakai M, Okamoto K, Matsushita T, Naoe T, Saito H, Kojima K
  • 雑誌名: N Engl J Med 巻: 366 ページ: 2390-2396
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel ENG mutation causing impaired co-translational processing of endoglin associated with hereditary hemorrhagic telangiectasia. (2012)
  • 著者名/発表者名: Suzuki A, Nakashima D, Miyawaki Y, Fujita J, Maki A, Fujimori Y, Takagi A, Murate T, Teranishi M, Matsushita T, Saito H, Kojima T
  • 雑誌名: Thromb Res 巻: 129(5) ページ: e200-208
  • 査読あり
• [雑誌論文] Venous thromboembolism and a race-specific genetic variation, protein S K196E, in Japanese. (2011)
  • 著者名/発表者名: Miyata T, Hamasaki N, Wada H, Kojima T
  • 雑誌名: J Thromb Haemost 巻: (Epub ahead of print)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Historical perspective and future direction of coagulation research (2011)
  • 著者名/発表者名: Saito H, Matsushita T, Kojima T
  • 雑誌名: J Thromb Haemost 巻: Suppl 1 ページ: 352-63
  • 査読あり
• [雑誌論文] Life-threatening hemorrhage and prolonged wound healing are remarkable phenotypes manifested by complete plasminogen activator inhibitor-1 deficiency in humans (2011)
  • 著者名/発表者名: Iwaki T, Tanaka A, Miyawaki Y, Suzuki A, Kobayashi T, Takamatsu J, Matsushita T, Umemura K, Urano T, Kojima T, Terao T, Kanayama N
  • 雑誌名: J Thromb Haemost 巻: 9(6) ページ: 1200-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Syndecan-4 deficiency limits neointimal formation after vascular injury by regulating vascular smooth muscle cell proliferation and vascular progenitor cell mobilization. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ikesue M, Matsui Y, Ohta D, Danzaki K, Ito K, Kanayama M, Kurotaki D, Morimoto J, Kojima T, Tsutsui H, Uede T
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 巻: 31(5) ページ: 1066-74
  • 査読あり
• [雑誌論文] Syndecan-4 prevents cardiac rupture and dysfunction after myocardial infarction. (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsui Y, Ikesue M, Danzaki K, Morimoto J, Sato M, Tanaka S, Kojima T, Tsutsui H, Uede T
  • 雑誌名: Circ Res 巻: 108(11) ページ: 1328-39
  • 査読あり
• [雑誌論文] Down-regulation of PROS1 gene expression by 17.-estradiol via estrogen receptor . (ER.)-Sp1 interaction recruiting receptor-interacting protein140 and the corepressor-HDAC3 complex. (2010)
  • 著者名/発表者名: A Suzuki, N Sanda, Y Miyawaki, Y Fujimori, T Yamada, A Takagi, T Murate, H Saito, T Kojima
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 巻: 285(18) ページ: 13444-13453
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel splice site mutation in intron C of PROS1 leads to markedly reduced mutant mRNA level, absence of thrombin-sensitive region, and impaired secretion and cofactor activity of mutant protein S. (2010)
  • 著者名/発表者名: H Okada, S Kunishima, M Hamaguchi, A Takagi, K Yamamoto, J Takamatsu, T Matsushita, H Saito, T Kojima, T Yamazaki
  • 雑誌名: Thromb Res 巻: 125(5) ページ: e246-e250
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activated protein C resistance in the Japanese population due to homozygosity for the factor V R2 haplotype (2010)
  • 著者名/発表者名: H Okada, Y Toyoda, A Takagi, H Saito, T Kojima, T Yamazaki
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 91(3) ページ: 549-550
  • 査読あり
• [雑誌論文] Severe hemophilia A in a Japanese female caused by an F8-intron 22 inversion associated with skewed X chromosome inactivation (2010)
  • 著者名/発表者名: Y Miyawaki, A Suzuki, Y Fujimori, A Takagi, T Murate, N Suzuki, A Katsumi, T Naoe, K Yamamoto, T Matsushita, J Takamatsu, T Kojima
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 92(2) ページ: 405-408
  • 査読あり
• [学会発表] Up-regulation mechanisms of syndecan-4, a heparan sulfate proteoglycan, expression by TNF-a in human endothelial like EAhy926 cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Okuyama E, Murata M, Suzuki A, Ando Y, Kato I, Takagi Y, Takagi A, Murate T, Saito T, Kojima T
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20121211-14
• [学会発表] A Possible Mechanism for Inv22-related F8 Large Deletions in Severe Hemophilia A Patients with High Responding Factor VIII Inhibitors (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujita J, Miyawaki Y, Suzuki A, Okuyama E, Murata M, Ando Y, Kato I, Takagi Y, Hosaka M, Takagi A, Murate T, Kajiura Y, Suzuki N, Matsushita T, Saito T, Kojima T
  • 学会等名: VIIth Congress of the Asian-Pacific Society on Thrombosis and Hemostasis
  • 発表場所: Melbourne, Australia
  • 年月日: 20121028-31
• [学会発表] Molecular Basis of Coagulation Factor IX Gene Abnormalities in 16 Japanese Hemophilia B Patients (2012)
  • 著者名/発表者名: Murata M, Okuyama E, Suzuki A, Miyawaki Y, Ando Y, Kato I, Takagi Y, Hosaka M, Takagi A, Murate T, Kishimoto, M, Suzuki N, Matsushita T, Saito T, Kojima T
  • 学会等名: VIIth Congress of the Asian-Pacific Society on Thrombosis and Hemostasis
  • 発表場所: Melbourne, Australia
  • 年月日: 20121028-31
• [学会発表] NF-kappaB is essential for Syndecan-4 up-regulation by TNF-alpha in Vascular Endothelial-like EAhy926 Cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Okuyama E, Murata M, Suzuki A, Miyawaki Y, Ando Y, Kato I, Takagi Y, Takagi A, Murate T, Saito T, Kojima T
  • 学会等名: VIIth Congress of the Asian-Pacific Society on Thrombosis and Hemostasis
  • 発表場所: Melbourne, Australia
  • 年月日: 20121028-31
• [学会発表] Immunosuppressant IMP dehydrogenase inhibitors up-regulated coagulation factor VII mRNA (2012)
  • 著者名/発表者名: Suzuki A, Miyawaki Y, Okuyama E, Murata M, Ando Y, Kato I, Takagi Y, Takagi A, Murate T, Saito T, Kojima T
  • 学会等名: 第74回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20121019-21
• [学会発表] Molecular mechanisms of syndecan-4 upregulation by TNF-. in the endothelial-like EAhy926 cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Okuyama E, Murata M, Ando Y, Kato I, Takagi Y, Miyawaki Y, Suzuki A, Takagi A, Murate T, Saito T, Kojima T
  • 学会等名: 第74回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20121019-21
• [学会発表] 教育講演:基本シリーズ:血栓・止血 血栓性素因の病因と病態 (2011)
  • 著者名/発表者名: 小嶋哲人
  • 学会等名: 第73回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20111014-16
• [学会発表] OS-3-120: Molecular basis of an AT-resistant variant thrombin found in a Japanese family with thrombophilia (2011)
  • 著者名/発表者名: Miyawaki Y, Suzuki A, Fujita J, Maki A, Okuyama E, Murata M, Takagi A, Murate T, Kunishima S, Sakai M, Okamoto K, Matsushita T, Kojima T
  • 学会等名: 第73回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20111014-16
• [学会発表] PS-1-63: Thrombophilia and JAK2 V617F mutations in Japanese patients with Budd-Chiari syndrome (2011)
  • 著者名/発表者名: Maki A, Fujita J, Okuyama E, Murata M, Miyawaki Y, Suzuki A, Takagi A, Murate T, Kojima T
  • 学会等名: 第73回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20111014-16
• [学会発表] PS-1-72: Unusual X-chromosomal rearrangements with F8-int22 inversion in three severe hemophilia A patients (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujita J, Miyawaki Y, Suzuki A, Maki A, Okuyama E, Murata M, Takagi A, Murate T, Matsushita T, Suzuki N, Saito H, Kojima T
  • 学会等名: 第73回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20111014-16
• [学会発表] A NOVEL PROTHROMBIN GENE MUTATION LEADS TO AN AT-RESISTANT THROMBIN IN A FAMILY WITH INHERITED THROMBOPHILIA (2011)
  • 著者名/発表者名: Miyawaki Y, Suzuki A, Fujimori Y, Fujita J, Maki A, Takagi A, Murate T, Sakai M, Okamoto K, Matsushita T, Kojima T
  • 学会等名: XXIIIrd Congress of International Society on Thrombosis and Haemostasis
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 20110723-28
• [学会発表] DISTINCT X-CHROMOSOMAL REARRANGEMENTS WITH F8-INTRON22 INVERSION IN THREE UNRELATED JAPANESE SEVERE HEMOPHILIA A PATIENTS WITH HIGH TITER INHIBITOR (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujita J, Suzuki A, Miyawaki Y, Maki A, Fujimori Y, Takagi A, Murate T, Matsushita T, Suzuki N, Saito H, Kojima T
  • 学会等名: XXIIIrd Congress of International Society on Thrombosis and Haemostasis
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 20110723-28
• [学会発表] Historical perspective and future direction of coagulation research (2011)
  • 著者名/発表者名: Saito H, Matsushita T, Kojima T
  • 学会等名: XXIIIrd Congress of International Society on Thrombosis and Haemostasis
  • 発表場所: XXIIIrd Congress of International Society on Thrombosis and Haemostasis
  • 年月日: 20110723-28
• [学会発表] Receptor interacting protein 140 (RIP140) mediated ERα-Sp1 and corepressor-HDAC3 complex association in 17β-estradiol dependent down-regulation of protein S (2010)
  • 著者名/発表者名: A Suzuki, Y Miyawaki, J Fujita, A Maki, Y Fujimori, A Takagi, T Murate, H Saito, T Kojima
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20101207-10
• [学会発表] Genetic Disorders Related to Coagulopathy Prevalent in the Far East (2010)
  • 著者名/発表者名: T Kojima
  • 学会等名: 6th Congress of the Asia Pacific Society on Thrombosis and Haemostasis (APSTH Bali 2010)
  • 発表場所: Bali
  • 年月日: 20101013-16
• [学会発表] A survey of venous thromboembolism in Japanese patients with inherited anticoagulant deficiency (2010)
  • 著者名/発表者名: K Yokoyama, T Kojima, Y Sakata, T Kawasaki, H Tsuji, T Miyata, S Okamoto, M Murata
  • 学会等名: 第72回日本血液学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20100924-26
• [学会発表] A novel endoglin gene mutation associated with hereditary hemorrhagic telangiectasia in a Japanese (2010)
  • 著者名/発表者名: A Suzuki, Y Miyawaki, J Fujita, A Maki, Y Fujimori, A Takagi, T Murate, M Teranishi, H Saito, T Kojima
  • 学会等名: 第72回日本血液学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20100924-26
• [図書] あなたも名医!新しい経口抗凝固薬、どう使う (2012)
  • 著者名/発表者名: 小嶋哲人
  • 総ページ数: 149-152
  • 出版者: 日本医事新報社
• [図書] フォンダパリヌクスの基礎循環器内科医のためのXa阻害薬のすべて (2012)
  • 著者名/発表者名: 小嶋哲人
  • 総ページ数: 147-151
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [図書] わかりやすい血栓と止血の臨床 (2011)
  • 著者名/発表者名: 小嶋哲人
  • 総ページ数: 107-109
  • 出版者: 南江堂
• [図書] 抗血栓薬の最前線 -基礎と臨床 (2011)
  • 著者名/発表者名: 小嶋哲人
  • 総ページ数: 75-81
  • 出版者: 医薬ジャーナル社
• [図書] 血液疾患 最新の治療 2011-2013 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小嶋哲人
  • 総ページ数: 271-274
  • 出版者: 南江堂
• [備考]
  • URL: http://www.met.nagoya-u.ac.jp/KENSAWEB/labo/blood/index.html
• [産業財産権] 凝固因子として作用する異常トロンビンのためのトロンビン不活化動態測定方法及び試験方法、並びに、ポリヌクレオチド (2010)
  • 発明者名: 高木 明、小嶋 哲人、松下 正
  • 権利者名: 国立大学法人名古屋大学
  • 産業財産権番号: 特許 2010-289686
  • 出願年月日: 2010-12-27