| 研究概要 |
これまでの研究により、Smad3の下流でPTHにより早期に誘導される新規骨形成促進因子としてTmem119を見出し、さらにTmem119は筋芽細胞において筋骨化(ALK-2)シグナルにより発現が増加し、BMPシグナルとの相互作用により骨芽細胞分化を促進することを示した。近年骨芽細胞分化における小胞体ストレスの役割が注目されてきており、今回Tmem119の骨芽細胞分化に担う役割を明らかにする目的で、Tmem119と小胞体ストレスタンパクの関連性について検討した。PERK下流の翻訳開始因子であるeIF2αのリン酸化を阻害するsalubrinalはマウス筋芽細胞様C2C12細胞において、Tmem119が促進する石灰化と骨芽細胞分化(Runx2, Osterix, Col1, ALP)を抑制した。またTmem119は、小胞体ストレス誘導剤であるthapsigarginにより発現が増加し、ATF4及びFoxO1レベルを増加させたが、小胞体ストレスセンサーであるPERK, IRE-1α, ATF6及びOASISレベルには影響を及ぼさなかった。siRNAによる内因性Tmem119発現の抑制は、BMP-2が促進するATF4, FoxO1レベルを抑制した。さらにsiRNAによる内因性ATF4発現の抑制はTmem119が促進する骨芽細胞分化及びFoxO1レベルを抑制した。以上より、Tmem119はATF4及びFoxO1を介して筋芽細胞から骨芽細胞への分化を促進させる小胞体ストレス関連因子である可能性が考えられた。さらに終末糖化産物の骨芽細胞への分化抑制にも小胞体ストレスセンサーの抑制が関与することを示す結果を得ている。
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