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消化器癌は造血器腫瘍や生殖器癌に比較して化学療法の効果が低く、進行癌では多剤併用による強力な化学療法を行っても、その予後は不良である。癌化学療法における大きな問題の一つに、治療によって薬剤耐性細胞の出現が高頻度に起き、再増殖あるいは再発の原因となっていると推測される。
申請者はRNA結合蛋白RBM5が、p53の転写活性を亢進させることを見出した。さらにRBM5は癌細胞に対して、p53に依存性の経路と非依存性の経路により、5-FUなどの各種抗癌剤の感受性を高めることを見出した。そこで本研究は、RBM5が抗癌剤感受性あるいは耐性に与える影響を検討し、その機序を解明し、抗癌剤耐性克服への応用を目指そうとするものである。
現在までに、RBM5全長cDNAを胃癌細胞に強発現させ、安定強発現細胞株およびRBM5ノックダウン細胞株を樹立した。これらの細胞においては、RBM5の強発現によってp53の発現が増加し、RBM5のノックダウンによりp53やp21の発現が減少していた。今後、これらの細胞株を用いて、p53やp21の低下が5-FU、CDDPなどの抗癌剤に対する感受性に与える影響を検討していく予定である。
さらにこれらの細胞株を用いて、抗癌剤投与時に変化するmRNAをマイクロアレイを行い、網羅的にスクリーニングする。
その中から、5-FU存在下でRBM5の発現量の変化により著しく変動するmRNAを検索し、RBM5関連5-FU耐性遺伝子の候補遺伝子として選択し、癌細胞における機能解析を行っている。
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