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消化器癌は造血器腫瘍や生殖器癌に比較して化学療法の効果が低く、進行癌では多剤併用による強力な化学療法を行っても、その予後は不良である。癌化学療法における大きな問題の一つに、治療によって薬剤耐性細胞の出現が高頻度に起き、再増殖あるいは再発の原因となっていると推測される。そのため抗癌剤に対する耐性化克服は、臨床上重要な意義を持つと考えられる。
我々はRNA 結合蛋白RBM5が、癌抑制遺伝子p53のpost transcriptionalな機序により、転写活性を亢進させることを見出した。さらにRBM5は癌細胞に対して、p53 に依存性の経路と非依存性の経路により、5-FU などの各種抗癌剤の感受性を高めることを見出した。
現在までに、RBM5全長cDNAを胃癌細胞に強発現させる安定強発現細胞株およびshRNAの発現ベクターによるRBM5 ノックダウン細胞株を樹立した。これらの細胞においては、RBM5の強発現によってp53の発現が増加し、RBM5のノックダウンによりp53の発現が減少していた。さらにRBM5の発現を変化させることにより、変動する遺伝子をスクリーニングしたところ、5-FUの代謝に関与するいくつかの酵素の発現量が変動していることが判明した。またこれらの5-FU代謝酵素を遺伝子的に変動させると、胃癌細胞の5-FUに対する感受性が変化した。
今後は、RBM5による5-FU代謝酵素の発現調節機序をより詳細に解明していく予定である。さらには、これらのRBM5の発現量を変動させた細胞株を用いて、CDDPなどの他の抗癌剤に対する耐性克服遺伝子を検討していく予定である。
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