炎症性腸疾患における発癌調節機構の解明と臨床応用への基盤樹立

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22590696
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 長沼 誠 東京医科歯科大学, 医学部, 非常勤講師 (00265810)
• 研究分担者: 永石 宇司 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 助教 (60447464) ; 渡辺 守 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (10175127)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• キーワード: 炎症性腸疾患 / 炎症性発癌 / 新規治療法 / 粘膜免疫 / MLCK

研究概要

本研究は申請者らが独自に研究を展開してきた炎症性サイトカインを介した腸管上皮細胞における免疫学的シグナル伝達に注目し、炎症性腸疾患における特異的発癌分子機構とその新規治療標的としての可能性について解析した。その結果、腸管上皮細胞における特異的なTNFシグナルがNF-KBの活性化に深く関与する事実と、それによって腸管上皮細胞の発癌誘導が促進され得る可能性が暗示された。この分子メカニズムが炎症性腸疾患における特異的発癌の病態機序においてその治療標的になりうることが示唆され、今後の研究成果が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Incidence and characteristics of the 2009 influenza (H1N1) infections in inflammatory bowel disease patients (2013)
  • 著者名/発表者名: Naganuma M, Fujii T, Kunisaki R, Yoshimura N, Takazoe M, Takeuchi Y, Saito E, Nagahori M, Asakura K, Takebayashi T, Watanabe M
  • 雑誌名: J Crohns Colitis 巻: 7 ページ: 308-313
  • DOI: doi:10.1016/j.crohns.06.019
  • 査読あり
• [雑誌論文] Poor recall of prior exposure to varicella zoster, rubella, measles, or mumps in patients with IBD (2013)
  • 著者名/発表者名: Naganuma M, Nagahori M, Fujii T, Morio J, Saito E, Watanabe M
  • 雑誌名: Inflamm Bowel Dis 巻: 19 ページ: 418-422
  • DOI: doi:10.1002/ibd.23027
  • 査読あり
• [雑誌論文] The short isoform of the CEACAM1 receptor in intestinal T cells regulates mucosal immunity and homeostasis via Tfh cell induction (2012)
  • 著者名/発表者名: Chen L, Chen Z, Baker K, Halvorsen EM, da Cunha AP, Flak MB, Gerber G, Huang YH, Hosomi S, Arthur JC, Dery KJ, Nagaishi T, Beauchemin N, Holmes KV, Ho JW, Shively JE, Jobin C, Onderdonk AB, Bry L, Weiner HL, Higgins DE, Blumberg RS
  • 雑誌名: Immunity 巻: 37 ページ: 930- 946
  • DOI: doi:10.1016/j.immuni.2012.07.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional engraftment of colon epithelium expanded in vitro from a single adult Lgr5+stem cell (2012)
  • 著者名/発表者名: Yui S, Nakamura T, Sato T, Nemoto Y, Mizutani T, Zheng X, Ichinose S, Nagaishi T, Okamoto R, Tsuchiya K, Clevers H, Watanabe M
  • 雑誌名: Nature Medicine 巻: 18 ページ: 618-623
  • DOI: doi:10.1038/nm.2695
  • 査読あり
• [雑誌論文] Real-time analysis of P-glycoprotein-mediated drug transport across primary intestinal epithelium three-dimensionally cultured in vitro (2012)
  • 著者名/発表者名: Mizutani T, Nakamura T, Morikawa R, Fukuda M, Mochizuki W, Yamauchi Y, Nozaki K, Yui S, Nemoto Y, Nagaishi T, Okamoto R, Tsuchiya K, Watanabe M
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 419 ページ: 238-243
  • DOI: doi:10.1016/j.bbrc.2012.01.155
  • 査読あり
• [雑誌論文] The development of colitogenic CD4+T cells is regulated by IL-7 in collaboration with natural killer cell function in a murine model of colitis (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamaji O, Nagaishi T, Totsuka T, Onizawa M, Suzuki M, Tsuge N, Hasegawa A, Okamoto R, Tsuchiya K, Nakamura T, Arase H, Kanai T, Watanabe M
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 188 ページ: 2524-2536
  • DOI: doi:10.4049/jimmunol .1100371
  • 査読あり
• [雑誌論文] IBDモデルにおける病原性T細胞の分化増殖はIL-7とNK細胞によって制御される (2012)
  • 著者名/発表者名: 永石宇司、渡辺守、他
  • 雑誌名: 消化器と免疫 巻: 49 ページ: 35-38
• [雑誌論文] IBDとサイトカイン-ケモカイン (2012)
  • 著者名/発表者名: 鈴木雅博、永石宇司、渡辺守
  • 雑誌名: G.I.Research 巻: 20(5) ページ: 53-64
• [雑誌論文] Magnetic resonance enterocolonography is useful for simultaneous evaluation of small and large intestinal lesions in Crohn's disease (2011)
  • 著者名/発表者名: Hyun SB, Kitazume Y, Nagahori M, Toriihara A, Fujii T, Tsuchiya K, Suzuki S, Okada E, Araki A, Naganuma M, Watanabe M
  • 雑誌名: Inflamm Bowel Dis 巻: 17 ページ: 1063-1072
  • DOI: doi:10.1002/ibd.21510
  • 査読あり
• [雑誌論文] Conception and pregnancy outcome in women with inflammatory bowel disease: A multicentre study from Japan (2011)
  • 著者名/発表者名: Naganuma M, Kunisaki R, Yoshimura N, Nagahori M, Yamamoto H, Kimura H, Sako M, Kawaguchi T, Takazoe M, Yamamoto S, Matsui T, Hibi T, Watanabe M
  • 雑誌名: J Crohns Colitis 巻: 5 ページ: 317-323
  • DOI: doi:10.1016/j.crohns.2011.02.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] The use of traditional and newer calcineurin inhibitors in inflammatory bowel disease (2011)
  • 著者名/発表者名: Naganuma M, Fujii T, Watanabe M
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 46 ページ: 129-137
  • DOI: doi:10.1007/s00535-010-0352-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Safety and usefulness of balloon endoscopy in Crohn's disease patients with postoperative ileal lesions (2011)
  • 著者名/発表者名: Naganuma M, Watanabe M, Hibi T
  • 雑誌名: J Crohns Colitis 巻: 5 ページ: 73-74
  • DOI: doi:10.1016/j.crohns.2010.10.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] ここまでわかった自己免疫疾患-Crohn 病・潰瘍性大腸炎 (2011)
  • 著者名/発表者名: 鈴木雅博、永石宇司、渡辺守
  • 雑誌名: 臨床検査臨時増刊号 巻: 55(11) ページ: 1258-1264
• [雑誌論文] 分泌メディエーターはヒトマクロファージにおけるNod2誘導性寛容を調節する (2011)
  • 著者名/発表者名: 永石宇司、渡辺守
  • 雑誌名: Review of Gastroenterology & Clinical Gastroenterology and Hepatology 巻: 6(2) ページ: 12-16
• [雑誌論文] 腹部症状発現メカニズム解明への臨床的アプローチ:腸内細菌、炎症と腹部症状 (2011)
  • 著者名/発表者名: 永石宇司、山地統、渡辺守
  • 雑誌名: Modern Physician 巻: 31 ページ: 310-313
• [雑誌論文] Prevalence of metabolic syndrome is comparable between inflammatory bowel disease patients and the general population (2010)
  • 著者名/発表者名: Nagahori M, Hyun SB, Totsuka T, Okamoto R, Kuwahara E, Takebayashi T, Naganuma M, Watanabe M
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 45 ページ: 1008-1013
  • DOI: doi:10.1007/s00535-010-0247-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel endoscopic activity index is useful for choosing treatment in severe active ulcerative colitis patients (2010)
  • 著者名/発表者名: Naganuma M, Ichikawa H, Inoue N, Kobayashi T, Okamoto S, Hisamatsu T, Kanai T, Ogata H, Iwao Y, Hibi T
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 45 ページ: 936-943
  • DOI: doi:10.1007/s00535-010-0244-2
  • 査読あり
• [学会発表] Natural killer cells regulate the early stage of pathogenic T cell development in a murine model of colitis (2013)
  • 著者名/発表者名: Nagaishi T, Watanabe M et al
  • 学会等名: Immuno 2013
  • 発表場所: Barcelona
  • 年月日: 2013-03-11
• [学会発表] Natural killer cells suppress an animal model of colitis by targeting the early stage of pathogenic T cell development (2012)
  • 著者名/発表者名: Nagaishi T, Watanabe M et al
  • 学会等名: 日本免疫学会総会2012
  • 発表場所: Kobe
  • 年月日: 2012-12-05
• [学会発表] Natural killer cells suppress an animal model of IBD by targeting the early stage of pathogenic T cell development (2012)
  • 著者名/発表者名: Nagaishi T, Watanabe M et al
  • 学会等名: Asian IBD Symposium 2012
  • 発表場所: Seoul
  • 年月日: 2012-11-03
• [学会発表] Natural killer cells suppress an animal model of IBD by targeting the early stage of pathogenic T cell development (2012)
  • 著者名/発表者名: 永石宇司, 渡辺守、他
  • 学会等名: 日本臨床免疫学会総会2012
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-09-27
• [学会発表] 慢性大腸炎モデルにおける腸炎惹起性T細胞の増殖はIL-7とNK細胞により制御される (2012)
  • 著者名/発表者名: 永石宇司, 渡辺守、他
  • 学会等名: 日本消化器免疫学会総会2011
  • 発表場所: 鹿児島
  • 年月日: 2012-07-06
• [学会発表] Natural killer cells regulate colitis by targeting the early stage of pathogenic T cell development (2012)
  • 著者名/発表者名: Nagaishi T, Watanabe M et al
  • 学会等名: Federation of Clinical Immunology Societies 2012
  • 発表場所: Vancouver
  • 年月日: 2012-06-22
• [学会発表] Regeneration of damaged colon epithelium by transplanted colon Lgr5+stem cells maintained and expanded in vitro (2012)
  • 著者名/発表者名: Yui S, Nakamura T, Nagaishi T, Watanabe M et al
  • 学会等名: 幹細胞シンポジウム
  • 発表場所: Awajishima
  • 年月日: 2012-06-01
• [学会発表] Serological test and vaccinations for Measles, Mumps, Rubella, and Varicella Zoster deserve considerations as early as possible after diagnosis of Inflammatory Bowel Disease (2011)
  • 著者名/発表者名: Naganuma M, Watanabe M et al
  • 学会等名: UEGW
  • 発表場所: ストックホルム
  • 年月日: 2011-10-25
• [学会発表] マウス腸炎モデルにおける腸炎惹起性CD4+T細胞の増殖はIL-7とNK細胞により制御される (2011)
  • 著者名/発表者名: 山地統、永石宇司、渡辺守、ほか
  • 学会等名: 日本消化器病学会大会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2011-10-20
• [学会発表] Natural killer cells suppress a murine model of colitis by targeting the early stage of T cell development (2011)
  • 著者名/発表者名: Nagaishi T, Yamaji O, Watanabe M, et al
  • 学会等名: 国際粘膜免疫学会議
  • 発表場所: パリ
  • 年月日: 2011-07-07
• [学会発表] Regeneration of damaged colonic tissue by transplanted colonic epithelial stem cells maintained and expanded in vitro (2011)
  • 著者名/発表者名: Yui S, Nakamura T, Nagaishi T, Watanabe M, et al
  • 学会等名: GI Research Academy
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2011-06-17
• [学会発表] 本邦におけるIBD患者の妊娠・出産の転帰に関する検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 長沼誠、渡辺守他
  • 学会等名: 日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-05-14
• [学会発表] 免疫調節薬・抗体製剤使用IBD患者におけるインフルエンザ感染症の現状 (2011)
  • 著者名/発表者名: 長沼誠、渡辺守他
  • 学会等名: 日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-05-13
• [学会発表] Regeneration of damaged colonic tissue by transplantation of colonic epithelial stem cells maintained and expanded in vitro (2011)
  • 著者名/発表者名: Yui S, Nakamura T, Nagaishi T, Okamoto R, Watanabe M, et al
  • 学会等名: アメリカ消化器病学会
  • 発表場所: シカゴ
  • 年月日: 2011-05-07
• [学会発表] NK cells regulate CD62L-CD44-T cell subset in the development of pathogenic T cells in a murine model of colitis (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamaji Y, Nagaishi T, Watanabe M, et al
  • 学会等名: アメリカ消化器病学会
  • 発表場所: シカゴ
  • 年月日: 2011-05-07
• [学会発表] TNF-α/NF-кB pathways in intestinal epithelial cells may be directly involved in colitis-associated carcinogenesis (2010)
  • 著者名/発表者名: Onizawa M, Nagaishi T, Watanabe M, e tal
  • 学会等名: The 4^<th> Japan and US Collaboration Conference in Gastroenterology
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-11-18
• [学会発表] A well-defined culture system for colonic epithelial cells that allows efficient enrichment of LGR5+stem cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Yui S, Nagaishi T, Okamoto R, Watanabe M, et al
  • 学会等名: The 1^<st> JSGE International Topic Conference-Stem cells in digestive organs
  • 発表場所: 鎌倉
  • 年月日: 2010-09-26
• [学会発表] TNF path-way in intestinal epithelial cells may be directly involved in colitis-associated carcino-genesis (2010)
  • 著者名/発表者名: Onizawa M, Nagaishi T, Watanabe M, et al
  • 学会等名: 国際免疫学会議
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-08-25
• [学会発表] Myosin light chain kinase is associated with disruption of epithelial tight junction in an animal model of colitis-associated tumor (2010)
  • 著者名/発表者名: Onizawa M, Nagaishi T, Watanabe M, et al
  • 学会等名: アメリカ臨床免疫学会
  • 発表場所: ボストン
  • 年月日: 2010-06-25
• [学会発表] Myosin light chain kinase is associated with disruption of epithelial tight junction in colitisassociated tumor (2010)
  • 著者名/発表者名: Onizawa M, Nagaishi T, Watanabe M, et al
  • 学会等名: アメリカ消化器病学会
  • 発表場所: ニューオリンズ(国内学会)
  • 年月日: 2010-05-02
• [図書] 炎症性腸疾患:腸管粘膜免疫の特殊性 (2010)
  • 著者名/発表者名: 永石宇司、渡辺守
  • 総ページ数: 267-282
  • 出版者: 医学書院
• [図書] 臨床粘膜免疫学:潰瘍性大腸炎 (2010)
  • 著者名/発表者名: 永石宇司、渡辺守
  • 総ページ数: 218-232
  • 出版者: シナジー
• [備考]
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/grad/gast/index.html
• [産業財産権] 大腸上皮幹細胞の単離・培養技術とこ (2011)
  • 発明者名: 渡辺 守・中村哲也
  • 権利者名: 国立大学法人東京医科歯科大学
  • 産業財産権番号: 特願、2011-236469
  • 出願年月日: 2011-10-27