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非アルコール性脂肪肝炎(NASH)の病態形成、とくに肝硬変・肝細胞癌への進展におけるc-Jun N-terminal Kinase(JNK)の役割を明らかにし、NASHの治療ターゲットとしてのJNKの可能性を分子レベルで探索することを目的とし、以下の検討を行った。
1. NASH/肝線維化モデルにおける野生型、JNK1^<-/->、およびJNK2^<-/->マウスの解析
コリン欠乏アミノ酸食(CDAA diet)を用い、野生型、JNK1^<-/->、およびJNK2^<-/->マウスにNASH/肝線維化を誘導した。肝臓における脂肪化の程度について、Oil Red O染色、肝組織中トリグリセライド含有量などにて評価を行ったところ、これらのマウスの間に明らかな差が認められなかった。一方、肝線維化の程度について、Sirius Red染色、線維化関連遺伝子の発現などにより検討を行ったところ、野生型、JNK2^<-/->マウスと比較してJNK1^<-/->マウスでは肝線維化の程度が低かった。
2. 初代培養細胞を用いたJNK1およびJNK2のin vitro機能解析
野生型、JNK1^<-/->、およびJNK2^<-/->マウスより初代培養肝細胞を分離し、遊離脂肪酸の添加によりin vitroにおいて肝細胞の脂肪化を誘導した。これらの肝細胞間での脂肪化の程度、脂肪化による肝細胞死の程度について比較検討を行ったところ、明らかな差は認められなかった。
以上の結果より、NASHによる肝線維化にはJNK1が重要な役割を果たしていることがin vivoの検討により示唆された。一方、野生型、JNK1^<-/->、およびJNK2^<-/->肝細胞の脂肪化に対する感受性・脂肪化による細胞死の程度はin vitro、in vivoにおいて同程度であり、肝線維化には肝細胞以外の細胞腫におけるJNK1の関与が中心となっている可能性が示唆された。
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