原発性胆汁性肝硬変における胆管破壊機序の解明とその治療基盤の構築

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22590739
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 下田 慎治 九州大学, 医学研究院, 助教 (30279319)
• キーワード: 原発性胆汁性肝硬変 / 肝臓浸潤単核球 / 胆管上皮細胞 / TLR3リガンド / TLR4リガンド / NK細胞 / 単球 / IFN-a

研究概要

我々は生体肝移植の際の摘出肝臓より胆管上皮細胞と肝臓浸潤単核球を分離採取した。TLR2リガンド(LTA)、3リガンド(poly I:C)、4リガンド(LPS)、5リガンド(Flagellin)、7/8リガンド(R848)、9Aリガンド(ODN2216)、9Bリガンド(ODN2006)といった様々なTLRリガンドを組み合わせた結果、TLR3リガンドとTLR4リガンドの組み合わせで肝臓浸潤単核球を刺激すると自己胆管上皮細胞が傷害されることが明らかとなった。TLR3リガンドとTLR4リガンド刺激肝臓浸潤単核球よりMiltenyi Biotec社のNK細胞アイソレーションキット、CD3+CD56+NKT細胞アイソレーションキット、単球アイソレーションキット、Pan T細胞アイソレーションキットを用いて、NK細胞、NKT細胞、単球、T細胞分画を各々分離後、自己胆管細胞傷害活性を確認した結果、胆管傷害はNK細胞が行っていることが明らかとなった。
TLR4リガンドで刺激されたNK細胞がTLR3リガンドで刺激された肝臓浸潤単核球の存在下で自己胆管細胞を傷害していた。
TLR3リガンドで刺激された肝臓浸潤単核球からNK細胞を刺激するIFN-aが大量に産生されることが明らかとなり、これは肝臓浸潤単核球の中の単球に由来するものであった。
またこのNK細胞上のTRAILが胆管上皮細胞障害に関与していることが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Significance of periductal Langerhans cells and biliary epithelial cell-derived macrophage inflammatory protein-3α in the pathogenesis of primary biliary cirrhosis. (2011)
  • 著者名/発表者名: Harada K, Shimoda S, Ikeda H, Chiba M, Hsu M, Sato Y, Kobayashi M, Ren XS, Ohta H, Kasashima S, Kawashima A, Nakanuma Y.
  • 雑誌名: Liver Int. 巻: 31(2) ページ: 245-53
  • 査読あり
• [雑誌論文] CX3CL1(fractalkine) : a signpost for biliary inflammation in primary biliary cirrhosis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shimoda S, Harada K, Niiro H, Taketomi A, Maehara Y, Tsuneyama K, Kikuchi K, Nakanuma Y, Mackay IR, Gershwin ME, Akashi K.
  • 雑誌名: Hepatology 巻: Feb ; 51(2) ページ: 567-75
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum BAFF and APRIL levels in patients with PBC. (2010)
  • 著者名/発表者名: Migita K, Ilyassova B, Kovzel EF, Nersesov A, Abiru S, Maeda Y, Komori A, Ito M, Yano K, Yatsuhashi H, Shimoda S, Ishibashi H, Nakamura M
  • 雑誌名: Clin Immunol 巻: Feb ; 134(2) ページ: 217-25
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of HLA-DRB1 polymorphisms in Japanese patients with primary biliary cirrhosis (PBC) : The HLA-DRB1 polymorphism determines the relative risk of antinuclear antibodies for disease progression in PBC. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakamura M, Yasunami M, Kondo H, Horie H, Aiba Y, Komori A, Migita K, Yatsuhashi H, Ito M, Shimoda S, Ishibashi H ; PBC Study Group in NHOSLJ
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: May ; 40(5) ページ: 494-504
  • 査読あり
• [学会発表] 原発性胆汁性肝硬変(PBC)における免疫異常の基礎とそれに基づく予後予測について (2010)
  • 著者名/発表者名: 下田慎治
  • 学会等名: JDDW 2010
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2010-10-13
• [学会発表] 原発性胆汁性肝硬変における胆管CX3CL1発現に必要なTNFαは、主にTLR4リガンドで単球から産生される (2010)
  • 著者名/発表者名: 下田慎治
  • 学会等名: 第46回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 山形
  • 年月日: 2010-05-27
• [学会発表] 原発性胆汁性肝硬変におけるCX3CL1産生の機序 (2010)
  • 著者名/発表者名: 下田慎治
  • 学会等名: 第96回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 2010-04-23