原発性胆汁性肝硬変における胆管破壊機序の解明とその治療基盤の構築

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22590739
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 下田 慎治 九州大学, 医学研究院, 助教 (30279319)
• キーワード: 原発性胆汁性肝硬変 / 肝臓浸潤単核球 / 胆管上皮細胞 / TLR3リガンド / TLR4リガンド / 単球 / NK細胞 / IFN-a

研究概要

研究代表者は昨年度、生体肝移植の摘出肝臓より胆管上皮細胞と肝臓浸潤単核球を分離採取し、TLR3リガンドで刺激された単球が産生するIFN-aの存在下においてTLR4リガンドで刺激されたNK細胞が自己胆管上皮細胞を傷害することを報告した。原発性胆汁性肝硬変(PBC)は慢性非化膿性破壊性胆管炎を病理学的特徴とする臓器特異的自己免疫疾患であるため、この所見はPBCの発症や病態形成に重要と考えた。そこで今年度は実際に14名のPBC症例ならびに対照として健常肝臓6名、PBC以外の肝疾患22名における胆管周囲でのNK細胞の浸潤を、NK細胞特異的細胞表面マーカーであるCD56を免疫染色することで確認した。その結果PBCでは対照と比較して有意に門脈内の小細胆管周囲にNK細胞の浸潤を認めることが明らかとなった。次にTLR3リガンドで刺激された肝臓浸潤単球の産生するIFN-aの産生量が、PBC症例8名と対照肝疾患14名で差を認めるかをELISAで確認した。その結果PBCでは対照と比較して有意に単球がIFN-aを産生することも明らかとなった。以上の結果よりPBCでは、自然免疫(TLR3リガンド、TLR4リガンド)の存在下で自然免疫担当細胞が活性化されており、NK細胞が自己胆管上皮細胞を傷害することが病態の発生や維持に大きく関与していることが明らかとなった。PBCはこれまで臓器特異的自己免疫疾患として獲得免疫(T細胞、B細胞)の重要性に注目されがちであったが、今回の結果は、自然免疫の環境要因も疾患感受性を決定しており、恐らくは腸管から経門脈的に供給されるTLR3リガンド、TLR4リガンドをいかにコントロールするかが治療に直結することを示唆している。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当院外科より安定した生体肝移植における摘出肝の検体供与を受けることができているため。

今後の研究の推進方策

当初の交付申請書に記載したとおりに今後も推進していく方策である。研究計画の変更や問題点は認めない。

研究成果

• [雑誌論文] Interaction between Toll-like receptors and natural killer cells in the destruction of bile ducts in primary biliary cirrhosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Shimoda S, Harada K, Niiro H, Shirabe K, Taketomi A, Maehara Y, Tsuneyama K, Nakanuma Y, Leung P, Ansari AA, Gershwin ME, Akashi K
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 53(4) ページ: 1270-81
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fine phenotypic and functional characterization of effector cluster of differentiation 8 positive T cells in human patients with primary biliary cirrhosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Tsuda M, Ambrosini YM, Zhang W, Yang GX, Ando Y, Rong G, Tsuneyama K, Sumida K, Shimoda S, Bowlus CL, Leung PS, He XS, Coppel RL, Ansari AA, Lian ZX, Gershwin ME
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 54(4) ページ: 1293-302
  • 査読あり
• [雑誌論文] Significance of periductal Langerhans cells and biliary epithelial cell-derived macrophage inflammatory protein-3α in the pathogenesis of primary biliary cirrhosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Harada K, Shimoda S, Ikeda H, Chiba M, Hsu M, Sato Y, Kobayashi M, Ren XS, Ohta H, Kasashima S, Kawashima A, Nakanuma Y
  • 雑誌名: Liver Int 巻: Feb;31(2) ページ: 245-53
  • 査読あり
• [雑誌論文] Modulation of CD4^+ T cell responses following splenectomy in hepatitis C virus-related liver cirrhosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto N, Shimoda S, Kawanaka H, Tsuneyama K, Uehara H, Akahoshi T, Kinjo N, Taketomi A, Shirabe K, Akashi K, Lleo A, Ansari AA, Gershwin ME, Maehara Y
  • 雑誌名: Clin Exp Immunol 巻: Aug;165(2) ページ: 243-50
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epigenetic investigation of variably X chromosome inactivated genes in monozygotic female twins discordant for primary biliary cirrhosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Mitchell MM, Lleo A, Zammataro L, Mayo MJ, Invemizzi P, Bach N, Shimoda S, Gordon S, Podda M, Gershwin ME, Selmi C, LaSalle JM
  • 雑誌名: Epigenetics 巻: Jan;6(1) ページ: 95-102
  • 査読あり
• [学会発表] 原発性胆汁性肝硬変における病因病態の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 下田慎治
  • 学会等名: 日本肝臓学会大会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2011-10-20
• [学会発表] 原発性胆汁性肝硬変における胆管破壊に関する新規知見 (2011)
  • 著者名/発表者名: 下田慎治
  • 学会等名: 日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-06-02
• [学会発表] 原発性胆汁性肝硬変の病態解明と新規治療の可能性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 下田慎治
  • 学会等名: 日本消化器病学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-05-13