研究課題
C型慢性肝疾患に遺伝子検索の同意と電顕観察の同意を得た上で、IFN治療の前後(投与前とIFN終了後3年)で肝生検組織を収集した。これらの検体を解析した結果、IFN治療によってSVR(ウイルスの完全消失)例はnon-SVR例より光顕上の組織学的改善が顕著であり、SVR例の一部は完全正常化が見られた。電顕での検討ではSVRであってもほぼすべての症例においてミトコンドリアの異常が残存していた。さらに、肝線維化の進行例、脂肪肝の合併や飲酒例では、電顕上の異常所見が強く認められた。現在、電顕所見の定量化を試みているが、未だ客観的評価法は確立できていない。また、電顕所見にて粗面小胞体の膨化が多くの症例に存在し、現在、ERstressとの関連性を検討中である。さらに、SVRから肝癌が発症した症例の非癌部肝組織では、光顕所見に関わらず(完全に正常な光顕像においても)電顕ではミトコンドリアや粗面小胞体の異常が顕著であった。これらの結果は、SVR発がんの機序の解明に繋がる重要な知見である。次に、ミトコンドリアDNAの塩基変異数をD-loopを中心に測定した。塩基変異数はミトコンドリアの形態異常と正の相関性を認めた。IFN投与によって、ミトコンドリアDNAの変異数は全例で減少し、投与期間が長期の症例では改善率が高かった。IFN終了後、HCVが再陽性化し、ALT値が増悪した症例では、ミトコンドリアDNAの変異数が再び増加した。このため、ミトコンドリアDNAの変異数は、肝組織の障害度によって変化し、IFNの治療期間やその効果によって修飾されることがあきらかになった。ミトコンドリアDNAは発がんリスクのマーカーになる可能性が示唆され、この指標を用いて、個々の症例の発がんのポテンシャルを評価しつつ、低リスクになるまで必要な治療を行うオーダーメイドの発がん抑制療法の確立に繋げたい。
2: おおむね順調に進展している
SVRからの肝発がんを理解する上で、臨床的に重要な知見が得られたが、臨床応用するには煩雑な手法であり、発がんリスクの簡便で定量的な評価法の確立が今後の課題である。
発がんリスクの臨床的な簡便な評価法の確立をめざす。さらに、個々の治療法の発がん抑制効果の比較を行いたい。たとえば、今後の主流となるプロテアーゼ阻害剤による治療では、IFN治療期間の短縮やIFNを投与せずに抗ウイルス剤のみの治療が開始されようとしている。このような治療法の変化が電顕所見やミトコンドリアDNA異常の解消にどのような影響をもたらすのか今後検証し、さらに新評価法によるこれらの新規治療の発がん抑制効果について評価したい。
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