iPS細胞を用いた肝細胞癌に対する血管新生抑制遺伝子治療のベクタ-細胞作製の試み

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22590752
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 久留米大学
• 研究代表者: 鳥村 拓司 久留米大学, 先端癌治療研究センター, 教授 (60197986)
• 研究分担者: 中村 徹 久留米大学, 医学部, 助教 (30341332) ; 谷口 栄太郎 久留米大学, 医学部, 助教 (50341318)
• 連携研究者: 上野 隆登 久留米大学, 先端癌治療研究センター, 教授 (70176618)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• キーワード: 血管新生抑制遺伝子療法 / 肝細胞癌 / iPS 細胞 / 間葉系幹細胞

研究概要

本研究はiPS細胞から肝細胞癌組織へ高率に遊走するベクター細胞を作成し、この細胞に血管新生抑制因子を遺伝子導入し担癌マウスに投与することで抗腫瘍効果を得ることを目的としたものである。当初、マウスiPS細胞から平滑筋細胞を作製しベクター細胞にする予定であったが細胞の増殖能と腫瘍への遊走能が予想に反して低かったためヒトiPS細胞から間葉系幹細胞を作成し、さらに遊走能を高めるためCXCR4cDNAを遺伝子導入しかつ、担癌マウスに投与した細胞が腫瘍部で様々な増殖因子を産生して腫瘍の増大を促進しないようにHIF1-?のsiRNAを遺伝子導入しベクター細胞を完成させた。この細胞に血管新生抑制因子である可溶性VEGFレセプター1,2をアデノウイルスを用いてexvivoで遺伝子導入後担癌マウスの尾静脈から1×106個を週1回4週間にわたり投与した。その結果、対照群に比べて腫瘍の増大が抑制された。投与したベクター細胞は主に腫瘍内の間質に存在し、その一部は血管内皮細胞や平滑筋細胞にも分化していたが非主要部へのベクター細胞の浸潤は乏しかった。さらに腫瘍内血管密度は減?していた。ベクター細胞を投与する事での骨髄系および肝機能への影響はみられなかった。

研究成果

• [雑誌論文] Vandetanib, an inhibitor of VEGF receptor-2 and EGF receptor, suppresses tumor development and improves prognosis of liver cancer in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Inoue K, Torimura T, Nakamura T,Iwamoto H, Masuda H, Abe M, Hashimoto O, Koga H, Ueno T, Yano H, Sata M.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res. 巻: 18 ページ: 3924-3933
  • DOI: DOI:10.1158/1078-0432.CCR-11-2041
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum vascular endothelial growth factor as a predictor of response and survival in patients with advanced hepatocellular carcinoma undergoing hepatic arterial infusionchemotherapy. (2012)
  • 著者名/発表者名: Niizeki T, Sumie S, Torimura T, Kurogi J, Kuromatsu R, Iwamoto H, Aino H, Nakano M, Kawaguchi A, Kakuma T, Sata M.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 47 ページ: 686-695
  • DOI: DOI: 10.1007/s00535-012-0555-6.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatitis C virus core protein upregulates the expression of vascular endothelial growth factor via the nuclearfactor-κB/hypoxia-inducible factor-1α axis under hypoxic conditions. (2012)
  • 著者名/発表者名: Abe M, Koga H, Yoshida T, Masuda H, Iwamoto H, Sakata M, Hanada S, Nakamura T, Taniguchi E, Kawaguchi T, Yano H, Torimura T, Ueno T, Sata M.
  • 雑誌名: Hep Res. 巻: 42 ページ: 591-600
  • DOI: DOI:10.1111/j.1872-034X.2011.00953.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interaction of endothelial progenitor cells expressing cytosine deaminase in tumor tissues and 5-fluorocytosine administration suppresses growth of5-fluorouracil-sensitive liver cancer in mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Torimura T, Ueno T, Taniguchi E, Masuda H, Iwamoto H, Nakamura T, Inoue K, Hashimoto O, Abe M, Koga H, Barresi V, Nakashima E, Yano H, Sata M.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 103 ページ: 542-548
  • DOI: DOI:10.1111/j.1349-7006.2011.02182. x.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metronomic S-1 chemotherapy and vandetanib: an efficacious and nontoxic treatment for hepatocellular carcinoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Iwamoto H, Torimura T, Nakamura T, Hashimoto O, Inoue K, Kurogi J, Niizeki T, Kuwahara R, Abe M, Koga H, Yano H, Kerbel RS, Ueno T, Sata M.
  • 雑誌名: Neoplasia. 巻: 13 ページ: 187-197
  • URL: www.neoplasia.com
  • 査読あり
• [雑誌論文] Total and high molecular weight adiponectin and hepatocellular carcinoma with HCVinfection. (2011)
  • 著者名/発表者名: Sumie S, Kawaguchi T, Kuromatsu R, Takata A, Nakano M, Satani M, Yamada S, Niizeki T, Torimura T, Sata M.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 6 ページ: 26840
  • DOI: DOI: 10.1371
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recent progress in the management of hepatocellular carcinoma detected during a surveillance program in Japan (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakano M, Ando E, Kuromatsu R, Torimura T, Sumie S, Takata A, Fukushima N, Kurogi J, Niizeki T, Iwamoto H, Tanaka M, Sata M.
  • 雑誌名: HepatolRes. 巻: 40 ページ: 989-996
  • DOI: DOI:10.1111/j.1872-034X
  • 査読あり
• [雑誌論文] HCC develops even in the early stage of chronic liver disease in elderly patients with HCVinfection. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takata A, Kuromatsu R, Ando E, Iwamoto H, Fukushima N, Sumie S, Torimura T, Sata M.
  • 雑誌名: Int J Mol Med. 巻: 26 ページ: 249-256
  • URL: WWW.spandidos-publications.com
  • 査読あり
• [雑誌論文] (2010)
  • 著者名/発表者名: Nagamatsu H, Hiraki M, Mizukami N, Yoshida H, Iwamoto H, Sumie S, TorimuraT, Sata M.
  • 雑誌名: Aliment Pharmacol Ther. 巻: 32 ページ: 543-550
  • DOI: DOI:10.1111/j.1365-2036.2010.04379.x
  • 査読あり
• [学会発表] T-cell factor-4 isoforms regulate resistance involving upregulation of Bmi-1 in hepatocellular carcinoma cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Koga Hironori, Torimura Takuji
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌市
  • 年月日: 20120919-0921
• [学会発表] C型肝炎ウイルスcore蛋白は低酸素環境下においてNF-κB/HIF-1α軸を介してVEGFの発現を上昇させる. (2012)
  • 著者名/発表者名: 安倍満彦、鳥村拓司
  • 学会等名: 第48回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 金沢市
  • 年月日: 20120607-08
• [学会発表] 肝細胞癌に対する血管新生抑制療法の試み。 (2012)
  • 著者名/発表者名: 鳥村拓司
  • 学会等名: 第67回久留米医学会総会
  • 発表場所: 久留米市
  • 年月日: 2012-04-23
• [学会発表] マウス肝癌モデルにおけるAfliberceptの血清形成抑制機序に関する検討. (2011)
  • 著者名/発表者名: 鳥村拓司
  • 学会等名: 第47回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京都
  • 年月日: 2011-06-23
• [学会発表] 肝細胞癌を用いた作用機序の異なる血管新生阻害療法の比較:メトロノミックケモラピーとVEGFR-2リン酸化阻害剤の比較. (2011)
  • 著者名/発表者名: 岩本英希、鳥村拓司.
  • 学会等名: 第47回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京都
  • 年月日: 2011-06-23
• [学会発表] 鳥村拓司. 進行肝細胞癌に対する肝動注化学療法(Low-dose FP)の治療効果及び予後予測における血清 VEGFの重要性と今後の展望. (2011)
  • 著者名/発表者名: 新関 敬
  • 学会等名: 第47回日本肝臓学会総会.
  • 発表場所: 東京都
  • 年月日: 2011-06-23
• [学会発表] Antiangiogenicmechanisms of aflibercept in mouse hepatoma model. (2011)
  • 著者名/発表者名: Torimura Takuji
  • 学会等名: 102nd Annual Meeting of the American Association for CancerResearch
  • 発表場所: オーラン ド、アメリカ
  • 年月日: 2011-04-26
• [学会発表] マウス肝癌におけるAfliberceptの血管形成抑制機序に関する検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 鳥村拓司
  • 学会等名: 第24回肝類洞壁細胞研究会
  • 発表場所: 福島市
  • 年月日: 20101127-1128
• [学会発表] StageIV-A肝細胞癌症例に対する長期予後を目標とした集学的治療. (2010)
  • 著者名/発表者名: 永松洋明、鳥村拓司
  • 学会等名: 第96回日本消化器病学会総会.
  • 発表場所: 山形市
  • 年月日: 20100527-0528
• [学会発表] Low dosemetronomic chemotherapy of S-1 and Vandetanib produces nontoxically good therapeutic results forhepatocellular carcinoma (HCC). (2010)
  • 著者名/発表者名: Iwamoto H, Torimura T.
  • 学会等名: 101stAnnual Meeting of the American Association for Cancer Research.
  • 発表場所: ワシントン、アメリカ
  • 年月日: 20100417-0421