膵がん自然発症マウスによる「骨髄撹乱」を介した悪性化機構の解明とその制御

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22590754
• 研究機関: 旭川医科大学
• 研究代表者: 水上 裕輔 旭川医科大学, 医学部, 講師 (30400089)
• キーワード: 膵臓 / 骨髄 / 遺伝子改変マウスモデル

研究概要

膵特異的Pdx1プロモーター制御下に変異型Kras(Kras^<G12D>)およびp53欠失をマウス膵において誘導し(Cre-loxPシステム)、ヒトの膵癌前駆病変(pancreatic intraductal neoplasm;PanINや浸潤癌に極めて類似した膵腫瘍性病変を得ることができる。このモデルを用いて、発癌から浸潤に至るがん進展のキーポイントでみられる骨髄を介した膵癌間質の構築過程の再現を試みた。
Pdx1-Cre;LSL-Kras^<G12D> strainより膵癌前駆病変PanIN、Pdx1-Cre;LSL-Kras^<G12D>;p53^<lox/+> strainより浸潤性膵管癌を形成する個体を得て、これらの骨髄Lin-分画、および膵原発巣よりEpCAM+分画からなる異形腺管単位をtumor sphereとして回収し、それぞれの遺伝子発現を定量的に解析した。
まず、骨髄より癌間質へ供給される前駆細胞群を含むLin-細胞において、健常個体に比較してPanINや膵癌を有する個体ではmorphogen関連経路の遺伝子群の発現に上昇がみられた。これらの間質前駆細胞群が、癌微小環境内で活性化される機構を明らかにするために、tumor sphere側の解析を進めており、前駆病変が浸潤癌に至る過程で異形上皮みられるタンパク発現の変化が、骨髄由来の癌間質構成要素における先のmorphogen関連経路の完全活性化に貢献することを明らかにした(投稿準備中)。

研究成果

• [雑誌論文] Localization of the most severely dysplastic/invasive lesions and mucin phenotypes in intraductal papillary mucinous neoplasm(IPMN)of the pancreas. (2011)
  • 著者名/発表者名: Karasaki H, Mizukami Y, Tbkusashi Y, et al.
  • 雑誌名: Pancreas 巻: Epub ahead of print(in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of ABCB7 gene : pathogenesis of mitochondrial iron accumulation in erythroblasts in refractory anemia with ringed sideroblast with isodicentric(X)(q13). (2011)
  • 著者名/発表者名: Sato K, Torimoto Y, Hosoki T, et al.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 93 ページ: 311-318
  • 査読あり
• [雑誌論文] An unusual elevated lesion of the oesophagus. (2011)
  • 著者名/発表者名: Sawada K, Ikuta K, Itabashi K, et al.
  • 雑誌名: Gut 巻: 60 ページ: 441
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of the antimicrobial peptide alpha-defensin/cryptdins in intestinal crypts decreases at the initial phase of intestinal inflammation in a model of inflammatory bowel disease, IL-10-deficient mice. (2011)
  • 著者名/発表者名: Inaba Y, Ashida T, Ito T, et al.
  • 雑誌名: Inflammatory Bowel Disease 巻: 16 ページ: 1488-1495
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heat-killed body of lactobacillus brevis SBC8803 ameliorates intestinal injury in a murine model of colitis by enhancing the intestinal barrier function. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ueno N, Fujiya M, Segawa S, et al
  • 雑誌名: Imflammatory Bowel Disease 巻: Epub ahead of print(in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Incidence of synchronous and metachronous pancreatic carcinoma in 168 patients with branch duct intraductal papillary mucinous neoplasm. (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanno S, Nakano Y, Sugiyama Y, et al.
  • 雑誌名: Pancreatology 巻: 10 ページ: 173-178
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pancreatic ductal adenocarcinomas in patients with branch duct intraductal papillary-mucinous neoplasms. (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanno S, Nakano Y, Koizumi K, et al.
  • 雑誌名: pancreas 巻: 39 ページ: 36-40
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transplanting normal vascular proangiogenic cells to tumor-bearing mice triggers vascular remodeling and reduces hypoxia in tumors. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sasajima J, Mizukami Y, Sugiyama Y, et al.
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 70 ページ: 6283-6292
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hedgehog promotes neovascularization in pancreatic cancers by regulating Ang-1 and IGF-1 expression in bone-marrow derived pro-angiogenic cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, Sasajima J, Mizukami Y, et al.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 5 ページ: e8824
  • 査読あり
• [学会発表] Transplantioh of pro-angiogenic monocytes to pancreatic cancer-bearing mice attenuates resistance to chemotherapy/radiotherapy. (2011)
  • 著者名/発表者名: Mizukami Y, Kawamoto T, Sugiyama Y, et al.
  • 学会等名: 2011 Gastrointestinal Cancers Symposium
  • 発表場所: San Francisco, CA
  • 年月日: 20110120-20110122
• [学会発表] 血管「修復」による腫瘍低酸素の解除 (2011)
  • 著者名/発表者名: 水上裕輔
  • 学会等名: がんとハイポキシア研究会シンポジウム
  • 発表場所: 札幌 招待講演
  • 年月日: 2011-01-29
• [学会発表] ANGIOGENESIS & STEMNESS IN PANCREATIC CANCER THERAPEUTIC IMPLICATIONS. (2010)
  • 著者名/発表者名: Mizukami Y
  • 学会等名: The 1st JSGE International Topic Conference
  • 発表場所: Kamakura, Japan 招待講演
  • 年月日: 2010-10-25
• [学会発表] 腫瘍血管リモデリングは腫瘍低酸素を解除し、がん幹細胞様形質を軽減する (2010)
  • 著者名/発表者名: 水上裕輔、笹島順平、高後裕
  • 学会等名: JDDW2010日本消化器病学会シンボジウム1O
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2010-10-14
• [学会発表] 自己免疫性膵炎の長期経過とステロイド治療による影響 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小泉一也、水上裕輔、高後裕
  • 学会等名: JDDW2010日本消化器病学会パネルディスカッション5
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2010-10-13
• [学会発表] がんと骨髄～腫瘍血管新生をターゲットとしたトランスレーショナルリサーチ (2010)
  • 著者名/発表者名: 水上裕輔
  • 学会等名: 北海道癌談話会秋期シンポジウム
  • 発表場所: 札幌 招待講演
  • 年月日: 2010-10-09
• [学会発表] ステロイド反応性からみた自己免疫性膵炎の診断 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小泉一也、河本徹、杉山祥晃, 他
  • 学会等名: 北海道消化器病学会支部例会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2010-09-11
• [学会発表] Transplanting normal vascular proangiogenic cells to tumor-bearing mice triggers vascular remodeling and reduced hypoxia in tumors. (2010)
  • 著者名/発表者名: Mizukami Y, Sasajima J, Sugiyama Y, et al.
  • 学会等名: 9th International Conference of The Asian Clinical Oncology Society(ACOS), Mini Symposium 8
  • 発表場所: Gifu, Japan
  • 年月日: 2010-08-26
• [学会発表] Transplanting normal vascular proangiogenic cells to trmor-bearing mice triggers vascular remodeling and reduced hypoxia in tumors. (2010)
  • 著者名/発表者名: Mizukami Y
  • 学会等名: 16th International Vascular Biology Meeting Plenary session ; Status quo in Tumor Angiogenesis
  • 発表場所: Los Angeles, CA
  • 年月日: 2010-06-24
• [学会発表] 分枝型IPMNにおける内視鏡検査の意義と壁在結節描出能の検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小泉一也、丹野誠志、芹川真哉, 他
  • 学会等名: 日本内視鏡学会北海道支部例会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2010-06-05
• [学会発表] Competence and sporulation factor derived from Bacillus subtilis improves epithelial cell injury in intestinal inflammation via immunomodulation and cytoprotection. (2010)
  • 著者名/発表者名: Okamoto K, Fujiya M, Nata T, et a1.
  • 学会等名: DDW2010, AGA Poster Session
  • 発表場所: New Orleans, LA
  • 年月日: 2010-05-05
• [学会発表] The tumor vasculature is a paracrine target of Hedgehog in pancreatic cancer. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama Y, Mizukami Y, Sasajima J, et al.
  • 学会等名: DDW 2010, AGA Plenary session
  • 発表場所: New Orleans
  • 年月日: 2010-05-04
• [学会発表] Heat-Killed Body of Lactobacillus brevis Sbc8803 Contributes to Maintain Intestinal Homeostasis and Improve Intestinal Injury in a Murine Model of Colitis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ueno N,Fujiya M, Segawa S, et al.
  • 学会等名: DDW2010, AGA Poster Session
  • 発表場所: New Orleans, LA
  • 年月日: 2010-05-04
• [学会発表] The Tumor Vasculature is a Paacrine Target of Hedgehog in Pancreatic Cancer. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama Y, Mizukami Y, Sasajrima J, et al.
  • 学会等名: DDW2010, AGA Distinguished Abstract Plenary, NOTCH AND SHH SIGNALING IN GASTROINTESTINAL HOMEOSTASIS
  • 発表場所: New Orleans, LA
  • 年月日: 2010-05-04
• [学会発表] 自己免疫性膵炎における膵外病変からみた疾患活動性に関する検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小泉一也、丹野誠志、藤井常志, 他
  • 学会等名: 日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 2010-04-23
• [図書] 実験医学(増刊)28巻17号 (2010)
  • 著者名/発表者名: 水上裕輔、高後裕
  • 総ページ数: 189-195
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 細胞42巻2号 (2010)
  • 著者名/発表者名: 水上裕輔、笹島順平、高後裕
  • 総ページ数: 52-55
  • 出版者: 腫瘍血管新生における骨髄細胞の役割
• [図書] 胆と膵31巻5号 (2010)
  • 著者名/発表者名: 唐崎秀則、水上裕輔、徳差良彦, 他
  • 総ページ数: 465-472
  • 出版者: 分枝型IPMNの外科治療戦略ムチン発現形質と壁在結節の有無からみたIPMNの切除適応
• [図書] 細胞工学(別冊)#巻# (2010)
  • 著者名/発表者名: 水上裕輔、高後裕
  • 総ページ数: 51-57
  • 出版者: がん転移の臨床と基礎医学膵臓がん:膵がん転移の臨床像
• [備考]
  • URL: http://www.asahikawa-med.ac.jp/dept/mc/imed3/