膵がん自然発症マウスによる「骨髄撹乱」を介した悪性化機構の解明とその制御

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22590754
• 研究機関: 旭川医科大学
• 研究代表者: 水上 裕輔 旭川医科大学, 医学部, 客員准教授 (30400089)
• キーワード: 膵臓 / 骨髄 / 遺伝子改変マウスモデル

研究概要

部位特異的遺伝子改変技術(Cre-loxPシステム)により、変異型Krasおよびp53欠失をマウス膵において誘導し、膵癌前駆病変であるPanINや浸潤性膵管癌(以下、PDAC)によく類似した腫瘍性病変の再現が可能である。この膵癌自然発症モデルマウスを用い、発癌から浸潤に至るがん進展過程における骨髄の果たす役割を解析した。
Pdx1-Cre;LSL-Kras^<G12D> strainよりPanIN、Pdx1-Cre;LSL-Kras^<G12D>;p53^<lox/+> strainよりPDACを形成する個体を得て、これらの骨髄よりLin-分画(血管前駆細胞分画)を分離し、in vitroでの血管新生能を解析した。PanlNおよびPDACマウス骨髄由来のLin一分画は、健常マウスのそれに比較して、高いfibronectinへの接着性およびacLDLの取り込み能を有した。さらに血管再生に関わるいくつかの遺伝子のmRNA発現を定量的に解析した結果、morphogen関連経路の遺伝子群の発現に上昇がみられた。
これら前癌個体、担癌個体由来のLin-分画が、膵癌微小環境内で活性化されるとの仮説をたて、上記各strainマウス膵より単離した腫瘍腺管におけるマイクロアレイ解析結果をもとに、腫瘍細胞によって産生されるある種の器官形成因子が、骨髄由来Lin-前駆細胞の血管新生能を亢進させる機構を明らかにしている(投稿準備中)。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

成果の一部を国内外での学会発表ならびに論文発表できた。

今後の研究の推進方策

遺伝子改変マウスに発生した膵腫瘍、ならびにヒト膵腫瘍組織より初代膵管培養上皮を試料とした解析を系統的かつ大規模にすすめるため、ハーバード大学マサチューセッツ総合病院がんセンターおよび札幌東徳州会病院・臨床研究センターとの連携を行う。

研究成果

• [雑誌論文] Bone marrow-derived proangiogenic cells in pancreatic cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Mizukami Y
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 巻: Suppl 2 ページ: 23-6
  • DOI: DOI: 10.1111/j. 1440-1746.2011.07012.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autofluorescence imaging and the quantitative intensity of fluorescence for evaluating the dysplastic grade of colonic neoplasms (2012)
  • 著者名/発表者名: Moriichi K, Fujiya M, Sato R, Nata T, Nomura Y, Ueno N, Ishikawa C, Inaba Y, Ito T, Okamoto K, Tanabe H, Mizukami Y, Watari J, Saitoh Y, Kohgo Y
  • 雑誌名: International Journal of Colorectal Disease 巻: 27 ページ: 325-30
  • 査読あり
• [雑誌論文] Competence and sporulation factor derived from Bacillus subtilis improves epithelial cell injury in intestinal inflammation via immunomodulation and cytoprotection (2012)
  • 著者名/発表者名: Okamoto K, Fujiya M, Nata T, Ueno N, Inaba Y, Ishikawa C, Ito T, Moriichi K, Tanabe H, Mizukami Y, Chang EB, Kohgo Y
  • 雑誌名: International Journal of Colorectal Disease 巻: (Epub ahead of print)
  • 査読あり
• [雑誌論文] ONCOGENIC KRAS REGULATES BMP4 EXPRESSION IN COLON CANCER CELL LINES (2012)
  • 著者名/発表者名: Duerr EM, Mizukami Y Moriichi K, Gala M, Jo WS, Kikuchi H,Xavier RJ, ChungDC
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 巻: (Epub aheadof print)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Abnormal tumor vasculatures and bone marrow-derived pro-angiogenic cells in cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Mizukami Y Sasajima J, Ashida T, Kohgo Y
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 95 ページ: 125-30
  • 査読あり
• [雑誌論文] 『消化器癌治療における新しい分子標的』バイパスシグナルの多様性からみて分子標的治療をどのように進めるか (2012)
  • 著者名/発表者名: 水上裕輔、河本徹、高後裕
  • 雑誌名: 分子消化器病 巻: 9 ページ: 12-18
• [雑誌論文] Localization of the most severely dysplastic/invasive lesions and mucin phenotypes in intraductal papillary mucinous neoplasm (IPMN) of the pancreas (2011)
  • 著者名/発表者名: Karasaki H, Mizukami Y, Tokusashi Y Koizumi K, Ishizaki A, Imai K, Yoshikawa D, Kino S, Sasajima J, Tanno S, Matsumoto K, Miyokawa N, Kono T, Kohgo Y, Furukawa H
  • 雑誌名: Pancreas 巻: 40 ページ: 588-94
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heat-killed body of lactobacillus brevis SBC8803 ameliorates intestinal injury in a murine model of colitis by enhancing the intestinal barrier function (2011)
  • 著者名/発表者名: Ueno N, Fujiya M, Segawa S, Nata T, Moriichi K, Tanabe H, Mizukami y Kobayashi N, Ito K,Kohgo Y
  • 雑誌名: Inflamm Bowel Dis 巻: 17 ページ: 2235-50
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of ABCB7 gene : pathogenesis of mitochondrial iron accumulation in erythroblasts in refractory anemia with ringed sideroblast with isodicentric (X)(q13) (2011)
  • 著者名/発表者名: Sato K, Torimoto Y, Hosoki T, Ikuta K, Takahashi H, Yamamoto M, Ito S, Okamura N, Ichiki K, Tanaka H, Shindo M, Hirai K, Mizukami Y, Otake T, Fujiya M, Sasaki K, Kohgo Y
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 93 ページ: 311-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] The diagnostic accuracy of high-resolution endoscopy, autofluorescence imaging and narrow-band imaging for differentially diagnosing colon adenoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Sato R, Fujiya M, Watari J, Ueno N, Moriichi K, Kashima S,Maeda S, Ando K, Kawabata H,Suglyama R, Nomura Y, Nata T, Itabashi K, Inaba Y, Okamoto K, Mizukami Y, Saitoh Y, Kohgo Y
  • 雑誌名: Endoscopy 巻: 43 ページ: 862-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] 消化器癌のCancer Stem Cell, Cancer Initiating Cell7)膵がん微小環境からがん幹細胞をみる (2011)
  • 著者名/発表者名: 水上裕輔、笹島順平、高後裕
  • 雑誌名: 分子消化器病 巻: 8 ページ: 47-53
• [雑誌論文] 早期膵癌の病態解明 早期膵癌解明に向けた遺伝子解析 4.膵癌の間質形成制御に関連する遺伝子解析の動向 (2011)
  • 著者名/発表者名: 水上裕輔、杉山祥晃、高後裕
  • 雑誌名: 肝胆膵 巻: 62 ページ: 505-511
• [雑誌論文] 新しい消化器疾患動物モデル(第2回)新たな膵発癌モデル (2011)
  • 著者名/発表者名: 水上裕輔、河本徹、高後裕
  • 雑誌名: 分子消化器病 ページ: 167-171
• [雑誌論文] トップランナーに聞く-最先端の医療に挑む若手研究者への直撃インタビュー(1)難治性がんの撲滅を目指して (2011)
  • 著者名/発表者名: 水上裕輔
  • 雑誌名: 最新医学 巻: 66 ページ: 120-122
• [学会発表] 膵発癌の後期段階でのHedgehog過剰発現におけるHedgehog interacting protein (Hip)の役割.WS-6エピジェネテイクスの臨床応用 (2011)
  • 著者名/発表者名: 杉山祥晃、笹島順平、河本徹、小泉一也、水上裕輔、高後裕
  • 学会等名: 日本消化器癌発生学会総会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2011-11-25
• [学会発表] Bone marrow-derived proangiogenic cells in pancreatic cancer. Session 1 : Stem cells in ALD, liver and pancreatic cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Mizukami Y
  • 学会等名: The 6th International Symposium on ALPD and Cirrhosis
  • 発表場所: 福岡(招待講演)
  • 年月日: 2011-10-20
• [学会発表] Angiogenesis & Stemness in Pancreatic Cancer : Role of Bone Marrow-derived Cells.MS5血管の多様性～組織発生から疾患におけるダイナミクス (2011)
  • 著者名/発表者名: 水上裕輔
  • 学会等名: 第63回日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: 札幌(招待講演)
  • 年月日: 2011-06-29
• [学会発表] 長期経過観察中に多彩な画像変化を呈し診断に苦慮した脾上皮嚢胞の1例 (2011)
  • 著者名/発表者名: 河本徹、小泉一也、堂腰達矢、杉山祥晃、笹島順平、水上裕輔、唐崎秀則、鈴木康秋、高後裕
  • 学会等名: 第108回消化器病学会北海道地方会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2011-06-04
• [学会発表] 自己免疫性膵炎における慢性炎症の持続と治療法の問題点 (2011)
  • 著者名/発表者名: 小泉一也、丹野誠志、西川智哉、河本徹、杉山祥晃、笹島順平、藤永明裕、後藤拓磨、柳川伸幸、中村和正、千葉篤、中野靖弘、藤井常志、水上裕輔、高後裕
  • 学会等名: 第97回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-05-15
• [学会発表] The paracrine effect of hedgehog on bone marrow-derived stromal cells occurs at later stages of pancreatic tumorigenesis. American Gastroent erology Association : Topic Forum. Biology of the pancreas (2011)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama Y, Mizukami Y, Kawamoto,T, Sasajima J, Koizumi K,Nomura Y, Moriichi K, Fujiya M, Bardeesy N, Chung DC, Kohgo Y
  • 学会等名: Digestive Disease Week 2010
  • 発表場所: 米国・シカゴ
  • 年月日: 2011-05-10
• [図書] 血管生物医学事典 第1章14 膵の血管系 (2011)
  • 著者名/発表者名: 唐崎秀則、水上裕輔
  • 総ページ数: 33-35
  • 出版者: 日本血管生物医学会編集・朝倉書店
• [図書] 血管生物医学事典 第3章14 腫瘍血管 (2011)
  • 著者名/発表者名: 笹島順平、水上裕輔
  • 総ページ数: 185-186
  • 出版者: 日本血管生物医学会編集・朝倉書店