膵がん自然発症マウスによる「骨髄撹乱」を介した悪性化機構の解明とその制御

2012 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22590754
• 研究機関: 医療法人 徳洲会 札幌東徳州会病院付属臨床研究センター
• 研究代表者: 水上 裕輔 医療法人徳洲会札幌東徳洲会病院付属臨床研究センター, 再生医療研究部, 部門長 (30400089)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2013-03-31
• キーワード: 膵癌 / 間質 / 骨髄 / 遺伝子改変マウス

研究概要

Cre-loxPシステムを用いて変異型Krasおよびp53欠失をマウス膵において誘導することにより膵癌前駆病変であるPanINや浸潤性膵管癌（以下、PDA）に類似した腫瘍性病変を再現し、発癌から浸潤に至るがん進展過程における骨髄の果たす役割を解析した。
Pdx1-Cre;LSL-KrasG12D strainよりPanIN、Pdx1-Cre;LSL-KrasG12D;p53lox/+ strainよりPDAを形成する個体を得て、これらの骨髄細胞よりLin-分画（前駆細胞）を分離し、in vitroでの血管新生能を解析した。PanINおよびPDAマウス由来の前駆細胞は、健常マウスに比較して、基質への接着性、acLDLの取り込み能が段階的に高くなることを見いだした。また、morphogen関連経路の遺伝子発現に上昇がみられた。
また、上記各マウスより単離した膵腫瘍腺管におけるマイクロアレイ解析結果を行ったところ、前述した経路の活性化に関わる因子が、浸潤がんに至る過程で変化することを突き止めた。このような、担腫瘍個体における骨髄由来前駆細胞の初期活性化と腫瘍局所（微小環境内）におけるそのシグナル増幅というシステミックな活性化機構は、ヒト膵腫瘍においても再現されうることを明らかにした（投稿中）。このようながん・骨髄クロストークのモニタリングによりヒト膵癌の進展過程を非侵襲的に捕捉できる可能性が示唆された。ヒト腫瘍ではKrasやp53以外にも様々な癌関連遺伝子の変化がみられるため、これらが同様の機構を介して腫瘍進展を促進するか否かを遺伝子変異の多様性という面から再検討する必要があろう。

現在までの達成度 (区分)

理由

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Autofluorescence imaging and the quantitative intensity of fluorescence for evaluating the dysplastic grade of colonic neoplasms (2012)
  • 著者名/発表者名: Moriichi K, Fujiya M, Sato R, Nata T, Nomura Y, Ueno N, Ishikawa C, Inaba Y, Ito T, Okamoto K, Tanabe H, Mizukami Y, Watari J, Saitoh Y, Kohgo Y.
  • 雑誌名: International Journal of Colorectal Disease 巻: 27 ページ: 325-330
  • DOI: DOI: 10.1007/s00384-011-1311-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Competence and sporulation factor derived from Bacillus subtilis improves epithelial cell injury in intestinal inflammation via immunomodulation and cytoprotection (2012)
  • 著者名/発表者名: Okamoto K, Fujiya M, Nata T, Ueno N, Inaba Y, Ishikawa C, Ito T, Moriichi K, Tanabe H, Mizukami Y, Chang EB, Kohgo Y.
  • 雑誌名: International Journal of Colorectal Disease 巻: 27 ページ: 1039-1049
  • DOI: DOI: 10.1007/s00384-012-1416-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of vanin-1 upregulation and lipid accumulation in hepatocytes in response to a high-fat diet and free fatty acids (2012)
  • 著者名/発表者名: Motomura W, Yoshizaki T, Takahashi N, Kumei S, Mizukami Y, Jang SJ, Kohgo Y
  • 雑誌名: J Clin Biochem Nutr 巻: 51 ページ: 163-9
  • DOI: DOI:10.3164/jcbn.12-06
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bone marrow-derived proangiogenic cells in pancreatic cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Mizukami Y
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 巻: Suppl 2 ページ: 23-6
  • DOI: DOI: 10.1111/j. 1440-1746.2011.07012.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Abnormal tumor vasculatures and bone marrow-derived pro- angiogenic cells in cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Mizukami Y, Sasajima J, Ashida T, Kohgo Y.
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 95 ページ: 125-130
  • DOI: DOI: 10.1007/ s12185-012-1017-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oncogenic KRAS regulates BMP4 expression in colon cancer cell lines (2012)
  • 著者名/発表者名: Duerr EM
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 巻: 302 ページ: G1223-G1230
  • DOI: 10.1152/ajpgi.00047. 2011
  • 査読あり