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2012 年度 実績報告書

TRPチャネルによる心筋細胞肥大・細胞死の制御

研究課題

研究課題/領域番号 22590801
研究機関秋田大学

研究代表者

伊藤 宏  秋田大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (10232464)

研究分担者 渡邊 博之  秋田大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (80323145)
大場 貴喜  秋田大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (80431625)
研究期間 (年度) 2010-04-01 – 2013-03-31
キーワード心筋細胞肥大 / 細胞死 / Ca流入性TRPチャネル / STIM1
研究概要

慢性の心負荷がかかると心筋細胞は「代償性心肥大→代償性の破綻→細胞死」という運命をたどる。本研究では、これら一連の細胞挙動を統合的にとらえTRPCチャネルタンパクによる心筋細胞の運命決定制御について検討する。
平成24年度は昨年に引き続き、TRPC1関連タンパクSTIM1のノックアウトマウス(同マウスではTRPC1をかいしたストア作動性Ca流入が低下している)に大動脈縮窄による圧負荷をかけ、心筋細胞への影響を検討した。その結果、対照群では心肥大後期に心筋細胞肥大・細胞死に加え線維化が顕著に現れたが、K.O.マウスでは心筋細胞肥大のみならず線維化も著明に抑制されていた。そのメカニズムとして、TRPC1/STIM1→TIMPsのシグナルが働いている可能性を示し、TRPC1/STIM1系は慢性心負荷後の一連の細胞挙動で中心的役割を果たしていることを明らかにした。
また、TRPC1をターゲットとした新しい心不全治療を開発するため、その抑制薬の検討をおこなった。これまで、pyrazole誘導体以外ではsildenafilがTRPC6抑制作用を持っていることが報告されていたが、他のTRPCに対する作用は不明であった。私たちはラット心筋細胞にエンドセリンを投与した肥大細胞モデルを用いて、 sildenafilがTRPC6抑制作用を介してTRPC1の発現を制御、心筋細胞のストア作動性Ca流入を減少させ、結果的に心筋細胞肥大を抑制することを明らかにした。
これらの結果は、心肥大とその後のリモデリングにおいてTRPC1/STIM1系が主要な分子として働くことを示唆し、これら分子を治療標的とした新しい心不全治療開発につながるものと考えられる。

現在までの達成度 (区分)
理由

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (8件)

すべて 2013 2012 その他

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (5件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Increased circulating CD3(+)/CD31(+)T cells in patients with acute coronary syndrome.2013

    • 著者名/発表者名
      Kakizaki M
    • 雑誌名

      Heart Vessels

      巻: in press ページ: in press

    • DOI

      10.1007/s00380-012-z

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Effect of short-duration adaptive servo-ventilation therapy on cardiac function in patients with heart failure.2012

    • 著者名/発表者名
      Koyama T
    • 雑誌名

      Circ J.

      巻: 76(11) ページ: 2606-13

    • DOI

      10.1253/circ.CJ-12-0328

    • 査読あり
  • [学会発表] 圧負荷による心肥大および心筋繊維化におけるSTIM1の役割2013

    • 著者名/発表者名
      大場貴喜
    • 学会等名
      第90回日本生理学会大会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      20130327-20130329
  • [学会発表] Stromal interaction molecule 1(STIM1)governs cardiac hypertrophy and fibrosis in response to increased afterload.2012

    • 著者名/発表者名
      大場貴喜
    • 学会等名
      第29回国際心臓研究学会(ISHR)日本部会総会
    • 発表場所
      福岡
    • 年月日
      20121026-20121027
  • [学会発表] STIM1KOマウスにおける心肥大抑制効果

    • 著者名/発表者名
      大場貴喜
    • 学会等名
      第49回日本臨床分子医学会学術集会
    • 発表場所
      京都
  • [学会発表] Stromal interaction molecule 1(STIM1)mediates MMP/TIMP Pathway in the Cardiac Fibrosis.

    • 著者名/発表者名
      大場貴喜
    • 学会等名
      第77回日本循環器学会学術集会
    • 発表場所
      横浜
  • [学会発表] Slidenafil Inhibits TRPCs Related Pathway in the Development of Cardiomyocytes Hypertrophy.

    • 著者名/発表者名
      木曽博典
    • 学会等名
      第77回日本循環器学会学術集会
    • 発表場所
      福岡
  • [図書] Store-operated Ca2+ Entry (SOCE) Pathways2012

    • 著者名/発表者名
      Watanabe H
    • 総ページ数
      14
    • 出版者
      Springer Verlag

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公開日: 2014-07-24  

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