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2010 年度 実績報告書

心肥大から心不全発症におけるRNAポリメラーゼの脱リン酸化調節による役割解明

研究課題

研究課題/領域番号 22590802
研究機関筑波大学

研究代表者

本間 覚  筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 教授 (00302422)

研究分担者 酒井 俊  筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 講師 (30282362)
石井 哲郎  筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 教授 (20111370)
キーワード心肥大 / 心不全 / RNAポリメラーゼ / 遺伝子発現制御
研究概要

心肥大の形成過程において、RNAポリメラーゼII(Pol II)の活性亢進による転写産物の産生増加が認められ、そこにPol II活性を正に制御するCdk9の活性増加が関与している。一方、Pol II活性を負に制御するFCP1(後述)の不全心筋における役割は不明であった。そこで、Pol II CTDのリン酸化状態の制御に関し、脱リン酸化反応についても検討を始めた。その理由は、Pol II CTDのリン酸化状態が精密に調節されるためには、Cdk9によるリン酸化反応のみならず、脱リン酸化反応も必要ではないのかと着想したからである。
本年度は心筋特異的FCP1トランスジェニックマウスおよび、FCP1のフォスファターゼ活性をなくしたドミナントネガティブFCP1(FCP1-DN)トランスジェニックマウスを作製した。FCP1トランスジェニックマウスのうち、FCP1蛋白の過剰発現が確認されたものは、顕著な心拡大が認められ、心エコー計測から心機能は著明に低下していた。また、不全心の指標であるANP mRNAの発現も著明に亢進していた。FCP1-DNマウスは現在離乳中であり、来年度に心機能は計測可能となる。これらの結果より、心不全の形成に、FCP1活性の重要性が示唆される。
FCP1遺伝子の機能解析のため、FCP1,FCP1-DNおよびFCP1ノックダウン用のアデノウイルスベクターを作製した。これらを用い、心筋細胞にFCP1を過剰発現させると、心筋細胞の胞体の縮小と細胞数の減少が認められ、一方、FCP1-DNの過剰発現およびFCP1ノックダウンにより、心筋細胞サイズの増加が認められた。これらのデータはFCP1活性の増加は心機能障害を引き起こし、反対にFCP1活性の低下は心筋障害抑制に働いていることを示唆する。

  • 研究成果

    (4件)

すべて 2011 2010

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件) 学会発表 (1件)

  • [雑誌論文] Prediction of chronic renal insufficiency after ooronary angiography by an early increase in oxidative stress and decrease in glomerular filtration rate.2011

    • 著者名/発表者名
      Tajiri K, Sakai S., 他9名
    • 雑誌名

      Circulation Journal

      巻: VOL.75 ページ: 437-442

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Dose-dependent reduction in pulmonary vascular resistance with epoprostenol in pulmonary arterial hypertension2010

    • 著者名/発表者名
      Homma S
    • 雑誌名

      Circulation Journal

      巻: VOL.74 ページ: 2062-2063

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Enhanced neointimal hyperplasia and carotid artery remodeling in sequestosomel deficient mice.2010

    • 著者名/発表者名
      Sugimoto R, Sakai S, Ishii T., 他11名
    • 雑誌名

      Journal of Cellular and Malecular Medicine

      巻: VOL.14 ページ: 1546-1554

    • 査読あり
  • [学会発表] Possible involvement of SREBP-1 in the cardiac dysfunction via reduction of antioxidant gene2010

    • 著者名/発表者名
      Sakai S, 他5名
    • 学会等名
      XXth World Congress of the Internatianal Society for Heart Research
    • 発表場所
      京都国際会議場(京都)
    • 年月日
      2010-05-16

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公開日: 2012-07-19  

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