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心房細動はメタボリック症候群や加齢・心不全・心房拡大に合併することが多いと報告されているが、これらのリスク因子と心房細動の直接的な因果関係は解明されていない。メタボリック症候群では全身の軽微な炎症があること、炎症が心房細動の危険因子であることから、心房の炎症は重要なファクターであると考えられる。本研究では、心不全・心房拡大やメタボリック症候群における心房炎症のメカニズムを包括的に解明し、心房細動に対する新たなアップストリーム治療のターゲットを探索することを目的として研究を行った。
1.心房筋の伸展刺激により惹起されるマクロファージの遊走能亢進のメカニズム
マウス心房筋細胞が伸展刺激によってATPを細胞外に放出し、ATPのパラクライン作用によってマクロファージの遊走が惹起されることを以前の研究によって明らかにしている。本研究では、マウスを用いて大動脈縮窄(TAC)による心房への圧負荷モデルを作成し、in vivoでの検討を行った。TAC後には心房へのマクロファージの浸潤とそれに引き続いた線維化が認められ、さらに心房への電気刺激による心房頻拍の誘発が可能となった。このモデルに対してGap junction channel阻害薬を連日投与すると、マクロファージ浸潤・線維化及び催不整脈性は著明に抑制された。
2.メタボリック症候群モデレレにおける心房炎症の評価
ストレプトゾシンによる高血糖モデル及び食餌性肥満モデルを作成し、心房へのマクロファージ浸潤を検討し、さらに心房の炎症に関与する遺伝子・蛋白の発現変化を検討した。その結果、高血糖モデルではT細胞の浸潤に引き続いてマクロファージ遊走が惹起されること、一部のサイトカインがこのメカニズムに関与していることが示された。
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