研究課題
基盤研究(C)
本研究の目的は心臓樹状細胞(dendritic cell: DC)の役割とその制御機構を明らかとすることである。先ず、心筋ミオシン上の炎症惹起性エピトープ (CM2 ペプチド)に特異的な GFP ラベル化 T 細胞株 (心筋ミオシン反応性 T 細胞:CMT) を作成し、その移入実験により DC の活性動態を解析した。その結果、(1)T 細胞サブセットの変化と自己免疫性心筋炎の活性化については、GFP‐CMT が直接心筋組織に浸潤し、炎症を惹起した。また、GFP‐CMT は数日で消退し、それに引き続き新たな CD4 陽性 T 細胞、Th17 T 細胞浸潤が出現した。この現象は T 細胞 Populationの交代であり、DC が深く関わっていた。(2)DC の細胞動態については、GFP 非ラベル化 CMT をGFP 発現ラットに移入した実験的心筋炎において GFP 陽性 DC の検出・同定を試みた。さらに、GFP 陰性 CD3 陽性細胞を心筋組織より単離し、DC 細胞動態をフローサイトメトリー解析した。しかし、キメラモデルの作成に多くの時間を費やし、十分な成果を得るに至らなかった。GFP陽性 DC の心筋組織内への動員とその近傍における Th17 T 細胞による炎症惹起・遷延、DC における Th17 免疫を制御する IL-23/-27 バランス、そのサイトカインバランスを制御する TLR シグナル伝達経路の同定など、興味ある課題が見つかった。一方、Cylindromatosis (CYLD)は NF-κB の抑制因子であり、かつ自然免疫の活性化因子でもある。この CYLD の発現機序は未だ不明である。今回活性化された心筋炎マクロファージを検索したところ、Interferon regulatory factor (IRF)-3 がこの活性化に強く関与していることが知られた。そこで、系統的な検索を加え、このシグナル系は心筋炎を惹起し、劇症化させ、遷延化する、との興味深い結果を得た。現在、活性化されたシグナルと心臓樹状細胞との関わり合いを新たに検索している。
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