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2011 年度 実績報告書

小腸ホルモン、インクレチンを用いた糖尿病性大血管障害の治療戦略

研究課題

研究課題/領域番号 22590831
研究機関東京薬科大学

研究代表者

渡部 琢也  東京薬科大学, 生命科・科学部, 教授 (30297014)

キーワードインクレチン / 動脈硬化 / マクロファージ / 泡沫化 / CD36 / ACAT-1
研究概要

【目的】小腸から分泌されるインクレチンにはGLP-1とGIPの2種類あるが、血中のDipeptidyl Peptidase-4(DPP-4)によって分解されてしまうため、標的臓器(主に膵臓)に到達する際には激減してしまう。最近開発されたDPP-4阻害剤(Vildagliptin)をApoE欠損マウスに投与し、内因性インクレチンを増加させ動脈硬化の進展を抑制できるかどうかを検討した。
【方法】17週齢の雄性ApoE欠損マウスを高脂肪食餌摂取下で、Vildagliptin Analogue(100μg/kg/day)またはVehicleを4週間経口投与した。各群とも21週齢時に採血並びに大動脈を採取し、大動脈全体をOil Red O染色にて動脈硬化病変の総面積を測定し、大動脈弁輪部をOil Red OまたはMOMA2染色にてプラークサイズやマクロファージの浸潤度を評価した。更に、腹腔マクロファージを採取後、酸化LDLによる泡沫化を評価した。
【結果】Vildagliptin Analogueは、血中GLP-1およびGIP濃度を2-3.5倍に増加させ、大動脈の動脈硬化病変面積を半減させ、大動脈弁輪部のプラークサイズおよびマクロファージ浸潤度も30%、40%減少させた。同薬剤は、マクロファージにおけるCD36およびAcyl-CoA:Cholesterol Acyltransferase-1(ACAT-1)発現を抑制し、酸化LDLによる泡沫化を40%抑制された。同薬剤には体重および血中総コレステロール濃度を減少させる作用も認められた。
【結語】DPP-4阻害剤は内因性のGLP-1およびGIPを有意に増加させ、マクロファージでのCD36/ACAT-1発現抑制を介し泡沫化を抑制することにより動脈硬化の進展を顕著に抑制した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

申請書に則り、着実に実行している。

今後の研究の推進方策

動物実験とともに臨床研究を進めて、申請書通りの内容を完全に遂行する。

  • 研究成果

    (15件)

すべて 2012 2011

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件) 学会発表 (8件) 図書 (2件)

  • [雑誌論文] Pathogenic involvement of heregulin-β1 in anti-atherogenesis2012

    • 著者名/発表者名
      Watanabe T, et al
    • 雑誌名

      Regulatory Peptides

      巻: 175 ページ: 11-14

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Stem/progenitor-cell-based approach for restenosis after percutaneous coronary intervention : application of bone marrow progenitors and future perspectives2012

    • 著者名/発表者名
      Iso Y, Watanabe T, et al
    • 雑誌名

      Translational Medicine

      巻: S7 ページ: 1

    • DOI

      doi:10.4172/2161-1025.S7-001

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Novel technologies and future perspectives of drug-eluting stent2012

    • 著者名/発表者名
      Wakabayashi K, Watanabe T, et al
    • 雑誌名

      Translational Medicine

      巻: S7 ページ: 2

    • DOI

      doi:10.4172/2161-1025.S7-002

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Native incretins prevent the development of atherosclerotic lesions in apolipoprotein E knockout mice2011

    • 著者名/発表者名
      Nagashima M, Watanabe T, et al
    • 雑誌名

      Diabetologia

      巻: 54 ページ: 2649-2659

    • 査読あり
  • [雑誌論文] The roles of salusins in atherosclerosis and related cardiovascular diseases2011

    • 著者名/発表者名
      Watanabe T, et al
    • 雑誌名

      Journal of the American Society of Hypertension

      巻: 5 ページ: 359-365

    • 査読あり
  • [学会発表] DPP-4阻害剤はアポEノックアウトマウスの動脈硬化進展を抑制する2011

    • 著者名/発表者名
      寺崎道重、長嶋理晴、平野勉、渡部琢也
    • 学会等名
      第58回昭和医学会総会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2011-11-26
  • [学会発表] 動脈硬化は生命を脅かす怖い病気~発症メカニズムを知れば予防・治療に役立つ~2011

    • 著者名/発表者名
      渡部琢也
    • 学会等名
      第23年度八王子学園都市大学いちょう塾
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2011-10-22
  • [学会発表] 新規血管作動性ペプチドと酸化LDLの動脈硬化に対する相互作用2011

    • 著者名/発表者名
      渡部琢也
    • 学会等名
      第3回Multiple Risk Investigators Conference
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2011-09-03
  • [学会発表] インクレチンの抗動脈硬化作用2011

    • 著者名/発表者名
      渡部琢也
    • 学会等名
      第6回動脈硬化症例検討会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2011-07-30
  • [学会発表] Native incretins suppress the proliferation and migration of vascular smooth muscle cells2011

    • 著者名/発表者名
      Tomoyasu M, Nagashima M, Watanabe T,Hirano T, et al
    • 学会等名
      3rd Scientific Meeting of the Asian Association for the Study of Diabetes
    • 発表場所
      Beijing, China
    • 年月日
      2011-07-23
  • [学会発表] Glucose-dependent insulinotropic polypeptide suppresses the development of atherosclerosis in apolipoprotein E-null mice via its own receptors2011

    • 著者名/発表者名
      Terasaki M, Nagashima M, Watanabe T,Hirano T, et al
    • 学会等名
      第43回日本動脈硬化学会学術集会
    • 発表場所
      札幌
    • 年月日
      2011-07-15
  • [学会発表] 生命をむさぼる脈管系の暴走:血管研究の新展開2011

    • 著者名/発表者名
      伊東史子、佐藤健吾、渡部琢也
    • 学会等名
      第1回医薬工3大学包括連携推進シンポジウム
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2011-07-09
  • [学会発表] GIPの慢性持続投与はApoE欠損マウスの動脈硬化進展を抑制する2011

    • 著者名/発表者名
      長嶋理晴、渡部琢也, 他
    • 学会等名
      第54回日本糖尿病学会年次学術集会
    • 発表場所
      札幌
    • 年月日
      2011-05-20
  • [図書] Atherothrombosis2012

    • 著者名/発表者名
      Watanabe T, et al
    • 総ページ数
      14
    • 出版者
      INTECH
  • [図書] Handbook of biologically active peptides2012

    • 著者名/発表者名
      Shichiri M, Watanabe T, et al
    • 総ページ数
      10
    • 出版者
      Academic Press

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公開日: 2013-06-26  

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