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2012 年度 実績報告書

小腸ホルモン、インクレチンを用いた糖尿病性大血管障害の治療戦略

研究課題

研究課題/領域番号 22590831
研究機関東京薬科大学

研究代表者

渡部 琢也  東京薬科大学, 生命科学部, 教授 (30297014)

研究期間 (年度) 2010-04-01 – 2013-03-31
キーワードインクレチン / DPP-4阻害剤 / 糖尿病 / 動脈硬化 / マクロファージの泡沫化
研究概要

Dipeptidyl Peptidase-4 (DPP-4)阻害剤は、内因性インクレチン(GLP-1、GIP)を増加させることで血糖を降下させる新しい糖尿病治療薬である。ApoE欠損マウス(動脈硬化モデル)にストレプトゾトシンを腹腔内投与(膵臓β細胞を破壊)して糖尿病を発症させ、DPP-4阻害剤(Vildagliptin)を投与すると動脈硬化の進展が抑制されるかどうかを世界に先駆けて検討した。
ApoE欠損マウス45匹を5群に分け、17週齢から高脂肪食とともにVildagliptinの経口投与並びに他剤の浸透圧ポンプによる投与を4週間行なった。
①生食(対照)、②Vildagliptin、③Vildagliptin+Pro3 (GIP受容体拮抗剤)、 ④Vildagliptin+Exendin-9 (GLP-1受容体拮抗剤)、⑤Vildagliptin+Pro3+Exendin-9
糖尿病発症ApoE欠損マウスは、糖尿病未発症ApoE欠損マウスに比べ、動脈硬化病変が更に+30%増加していた。糖尿病発症ApoE欠損マウスへのDPP-4阻害剤の経口投与は、血中のGLP-1およびGIPを有意に増加させ、動脈硬化病変および単球/マクロファージの浸潤を顕著に抑制させた。動脈硬化病変、単球/マクロファージの浸潤、酸化LDLによるマクロファージの泡沫化に対するDPP-4阻害剤の抑制作用は、GLP-1受容体拮抗剤またはGIP受容体拮抗剤の追加投与により一部キャンセルされ、GLP-1受容体拮抗剤およびGIP受容体拮抗剤の同時併用投与により完全にキャンセルされた。空腹時血糖、インスリン、脂質プロファイルには有意な変化を認めなかった。
DPP-4阻害剤のVildagliptinは、糖尿病発症ApoE欠損マウスにおいても動脈硬化を著明に抑制することが出来た。本内容の論文を国際誌に現在投稿中である。

現在までの達成度 (区分)
理由

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (23件)

すべて 2013 2012 その他

すべて 雑誌論文 (10件) (うち査読あり 10件) 学会発表 (10件) (うち招待講演 1件) 図書 (3件)

  • [雑誌論文] Emerging roles for vasoactive peptides in diagnostic and therapeutic strategies against atherosclerotic cardiovascular diseases.2013

    • 著者名/発表者名
      Watanabe T, et al.
    • 雑誌名

      Curr Protein Pept Sci

      巻: in press ページ: in press

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 冠動脈硬化疾患のバイオマーカーとしての 血管作動性物質の有用性2013

    • 著者名/発表者名
      Sato K, Watanabe T, et al.
    • 雑誌名

      日本臨床検査自動化学会会誌

      巻: in press ページ: in press

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Smad2/Smad3 in endothelium is indispensable for vascular stability via S1PR1 and N-cadherin expressions.2012

    • 著者名/発表者名
      Itoh F, Watanabe T, et al.
    • 雑誌名

      Blood

      巻: 119 ページ: 5320-5328

    • DOI

      10.1182/blood-2011-12-395772

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Glucose-dependent insulinotropic polypeptide prevents the progression of macrophage-driven atherosclerosis in diabetic apolipoprotein E-null mice.2012

    • 著者名/発表者名
      Nogi Y, Watanabe T, et al.
    • 雑誌名

      PLoS One

      巻: 7 ページ: e35683

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0035683

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Preventive effects of dipeptidyl peptidase-4 inhibitor on the development of atherosclerotic lesions in apolipoprotein E-null mice.2012

    • 著者名/発表者名
      Terasaki M, Watanabe T, et al.
    • 雑誌名

      Metabolism

      巻: 61 ページ: 974-977

    • DOI

      10.1016/j.metabol.2011.11.011

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Salusin-β accelerates inflammatory responses in vascular endothelial cells via NF-κB signaling in LDL receptor-deficient mice in vivo and HUVECs in vitro.2012

    • 著者名/発表者名
      Koya T, Watanabe T, et al.
    • 雑誌名

      Am J Physiol Heart Circ Physiol

      巻: 303 ページ: H96-H105

    • DOI

      10.1152/ajpheart.00009.2012

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Endogenous bioactive peptides as biomarkers for atherosclerotic coronary heart disease.2012

    • 著者名/発表者名
      Watanabe T, et al.
    • 雑誌名

      Sensors (Basel)

      巻: 12 ページ: 4974-4985

    • DOI

      10.3390/s120404974

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Pathogenic involvement of heregulin-β1 in anti-atherogenesis.2012

    • 著者名/発表者名
      Watanabe T, et al.
    • 雑誌名

      Regulatory Peptides

      巻: 175 ページ: 11-14

    • DOI

      10.1016/j.regpep.2012.01.004

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Stem/progenitor-cell-based approach for restenosis after percutaneous coronary intervention: application of bone marrow progenitors and future perspectives.2012

    • 著者名/発表者名
      Iso Y, Watanabe T, et al.
    • 雑誌名

      Translational Medicine

      巻: S7 ページ: 1

    • DOI

      10.4172/2161-1025.S7-001

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Novel technologies and future perspectives of drug-eluting stent.2012

    • 著者名/発表者名
      Wakabayashi K, Watanabe T, et al.
    • 雑誌名

      Translational Medicine

      巻: S7 ページ: 2

    • DOI

      10.4172/2161-1025.S7-002

    • 査読あり
  • [学会発表] 新規血管作動性ペプチドと酸化LDLの動脈硬化に対する相互作用2012

    • 著者名/発表者名
      渡部琢也
    • 学会等名
      富士吉田医師会学術講演会
    • 発表場所
      富士吉田
    • 年月日
      2012-05-11
  • [学会発表] Dicer-dependent miRNA pathway is important for vascular development.

    • 著者名/発表者名
      Itoh F, Watanabe T,et al.
    • 学会等名
      10th Korea-Japan Joint Symposium on Vasuclar Biology
    • 発表場所
      Tokushima
  • [学会発表] TGF-β signaling inhibit tumor angiogenesis in vivo.

    • 著者名/発表者名
      Takagi T, Watanabe T,et al.
    • 学会等名
      10th Korea-Japan Joint Symposium on Vasuclar Biology
    • 発表場所
      Tokushima
  • [学会発表] TGF-β signaling regulates lymphangiogenesis in vivo.

    • 著者名/発表者名
      Ichikawa K, Watanabe T,et al.
    • 学会等名
      10th Korea-Japan Joint Symposium on Vasuclar Biology
    • 発表場所
      Tokushima
  • [学会発表] Endothelial TGF-β signaling inhibits tumor angiogenesis.

    • 著者名/発表者名
      Takagi T, Watanabe T,et al.
    • 学会等名
      2nd International Symposium by JSPS Core-to-Core Program "TGF-β Family: Signal Network and Tumor Microenvironment"
    • 発表場所
      Tokyo
  • [学会発表] Lack of TGF-β signaling promotes lymphangiogenesis in vivo.

    • 著者名/発表者名
      Ichikawa K, Watanabe T,et al.
    • 学会等名
      2nd International Symposium by JSPS Core-to-Core Program "TGF-β Family: Signal Network and Tumor Microenvironment"
    • 発表場所
      Tokyo
  • [学会発表] TGF-β signaling regulates lymphangiogenesis in mice development.

    • 著者名/発表者名
      Itoh F, Watanabe T,et al.
    • 学会等名
      17th International Vascular Biology Meeting
    • 発表場所
      Wiesbaden, Germany
  • [学会発表] TGF-βシグナル欠損による血管構造の異常

    • 著者名/発表者名
      高木尊大、渡部琢也、他
    • 学会等名
      第24回 高遠・分子細胞生物学シンポジウム
    • 発表場所
      高遠
  • [学会発表] 生体におけるTGF-βシグナルのリンパ管制御

    • 著者名/発表者名
      市川圭、渡部琢也、他
    • 学会等名
      第24回 高遠・分子細胞生物学シンポジウム
    • 発表場所
      高遠
  • [学会発表] サリューシンの動脈硬化制御作用

    • 著者名/発表者名
      渡部琢也
    • 学会等名
      第1回 サリューシン研究会
    • 発表場所
      相模大野
    • 招待講演
  • [図書] Cardiovascular Disease2013

    • 著者名/発表者名
      Watanabe T, et al.
    • 総ページ数
      in press
    • 出版者
      Concept Press
  • [図書] Handbook of Biologically Active Peptides Section on Cardiovascular Peptides2013

    • 著者名/発表者名
      Shichiri M, Watanabe T, et al.
    • 総ページ数
      5
    • 出版者
      Elsevier
  • [図書] Traditional and Novel Risk Factors in Atherothrombosis2012

    • 著者名/発表者名
      Watanabe T, et al.
    • 総ページ数
      14
    • 出版者
      InTech

URL: 

公開日: 2014-07-24  

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