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今回の研究において、我々はまずAGEs-aptamerを作成し、RAGEへの結合を阻害することにより糖尿病性腎症発症進展の抑制効果を発現の意義付けを検討した、RAGEをターゲットとした創薬の開発は未だ進んでおらず、aptamerによるRAGEシグナルのブロックは、腎症進展において有用なtoolになると考えている。近年、我々は2型糖尿病モデルマウスにおいてメサンギウム領域に蓄積しているAGEsは、AGEs aptamer投与により有意に抑制され、AGEs aptamer投与は、体重、血圧、血糖、HbA1cに有意な変化を示さなかったが、糖尿病由来の腎機能障害、脂質異常、尿中アルブミン排泄、腎重量を有意に改善した。興味深いことにAGEs-aptamerは糖尿病由来トランスアミナーゼ上昇も改善する傾向にあった。糖尿病マウスにおけるメサンギウム基質の増加、メサンギオリーシス、糸球体肥大はAGEs aptamer投与により有意に改善し、それらは酸化ストレスマーカーである尿中8-OHdGの改善を伴っていた。さらにin vitroの検討においてAGEsをヒトメサンギウム細胞に添加するとMCP-1、CTGF、RAGEの発現が有意に増加し、それらはAGEs aptamerの共存下にて有意に抑制された。現在までaptamerによる明らかな副作用は認めていない。このことから、AGEs-RAGE系のブロックが重要であると考え、RAGE(Full-length RAGE)をターゲットとしたaptamerの使用を試みている。実際、特定のRAGE-aptamerを同定し、内皮細胞にて検討したところ、AGEsにおける細胞障害がこれらRAGE-aptamerにて改善している。今後はさらに一つにしぼってRAGE-aptamerの動物への効果を検証していく予定である。
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