| 研究概要 |
本研究の目的は,常染色体劣性遺伝性の家族性筋萎縮性側索硬化症(FALS)の3家系における,原因遺伝子の同定である.そのために,ホモ接合性マッピングによる連鎖解析を行い,同定された候補領域に存在する全遺伝子のスクリーニングを行った.候補領域に存在する40遺伝子の全エクソンについて,特異的プライマーを設計し,コピー数変異,遺伝子再構成などの検出のため,オリゴヌクレオチドプローブを用いたアレイCGHを作成した.これらの遺伝子の全エクソン配列解析及びコピー数解析を行ったが,明らかな変異を認めなかった.そこで,本研究に用いた3家系のうち,連鎖解析による候補領域の最も狭い(約470Mb)一家系について,エクソーム解析と全ゲノム解析を行った.その結果,dbSNP,NHLBI-ESP,1000genomesなどの公開データベースに登録されていない,ホモ接合性の新規非同義性一塩基置換を候補領域において一つのみ認め,原因遺伝子変異候補と考えられた.この塩基置換は家系内で共分離しており,日本人正常対照461名にも認めなかった.しかしながら,既知の原因遺伝子変異を認めないFALS家系20家系におけるスクリーニングを行ったが,明らかな変異は認められなかった.同定された変異がPathogenicmutationであるかどうかについて確定するためには,より多くのFALSにおける解析が必須であると考えられた.
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