| 研究概要 |
(1) 蛍光物質Venusを伸長ポリグルタミン鎖を有するCav2.1のカルボキシル末端に融合させた118Q-Venusチャネルを発現するノックインマウス(Sca6-118Q-Venus)について解析をすすめ、以下の結果を得た。
i) イムノブロットにより118Q-Venusの脳内発現は確認できたが、生後７週齢脳切片を用いた解析では蛍光を確認できなかった。
ii) Sca6-118Q-Venusマウスは約９ヶ月齢でに運動失調を発症した。病理学的解析ではプルキンエ細胞(PC)変性・118Q-VenusのPC細胞質内凝集体形成が認められた。従って、Sca6-118Q-Venusマウスは変異チャネル分子をin vivoで可視化するためには有用ではなかったが、既存のマウスモデル(MPI-118Qマウス）と比較して、スプライスアクセプター変異を有さず、緩徐進行性のPC変性を再現するという点でより忠実にSCA6病態を再現していると考えられた。加えて、Sca6-118Q-Venusマウスでは、凝集体形成の検出が容易であり、その形成過程の解析を今後進める予定である。
(2) オートファジーの活性化によりSCA6病態が改善するかどうか検討するために、mTOR経路依存的に、オートファジーを活性化する作用を有するRapamycinを、MPI-118Qマウスに週5回 10 mg/kg x ４週間腹腔内投与し,その効果を検討した。Rapamycin投与群は非投与群と比較して、ロータロッド解析にて有為に協調運動障害に改善が認められたが、病理学的解析ではPC変性・凝集体形成に対して有効な効果は認められなかった。
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