βセクレターゼの機能制御に基づくアルツハイマー認知症の新治療法開発に向けた研究

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22590951
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター
• 研究代表者: 荒木 亘 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 疾病研究第六部, 室長 (60311429)
• 連携研究者: 玉岡 晃 筑波大学, 人間総合科学研究科, 教授 (50192183) ; 亀谷 富由樹 東京都医学総合研究所, 主任研究員 (70186013)
• 研究協力者: ラクシュマナ マデパリ Torrey Pines Institute for Molecular Studies, Associate Member ; 岡田 尚巳 (独)国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 遺伝子疾患治療研究部, 室長 ; 斎藤 臣雄 理化学研究所, ケミカルバイオロジー研究基盤施設, チームヘッド ; 本木 和美 (独)国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 疾病研究第六部, 流動研究員 ; 嶺岸 正治 (独)国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 疾病研究第六部, 流動研究員 ; 織田 彰子 (独)国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 疾病研究第六部, 研究生 ; 保坂 愛 (独)国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 疾病研究第六部, 研究生 ; 荒木 由美子 (独)国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 疾病研究第六部, 研究生
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• キーワード: 認知症 / アルツハイマー病 / アミロイド / βセクレターゼ / 脂質ラフト / LRP1

研究概要

βセクレターゼ(BACE1)はβアミロイドタンパク(Aβ)の生成に必須な膜結合プロテアーゼで、アルツハイマー認知症の重要な治療標的である。BACE1の脂質ラフト局在とAβ産生の関連について検討し、BACE1によるアミロイド前駆体タンパク(APP)の切断は主に脂質ラフト外で起こることを明らかにした。関連タンパクによるBACE1の制御に関する研究では、LDL receptor-related protein 1 (LRP1)がタンパク相互作用を介して、BACE1のタンパク発現を抑制的に制御することを見出した。さらに、BACE1阻害化学物質の探索研究を行い、新規な候補化合物を同定した。

研究成果

• [雑誌論文] Statins reduce amyloid β-peptide production by modulating amyloid precursor protein maturation and phosphorylation through a cholesterol-independent mechanism in cultured neurons (2013)
  • 著者名/発表者名: Hosaka A, Araki W, Oda A, Tomidokoro Y, Tamaoka A
  • 雑誌名: Neurochem Res 巻: 38 ページ: 589-600
  • DOI: DOI: 10.1007/s11064-012-0956-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduction of β-amyloid accumulation by reticulon 3 in transgenic mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Araki W, Oda A, Motoki K, Hattori K, Itoh M, Yuasa S, Konishi Y, Shin R-W, Tamaoka A, Ogino K
  • 雑誌名: Curr Alzheimer Res 巻: 10 ページ: 135-142
  • DOI: DOI: 10.2174/1567205011310020003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Potential repurposing of oncology drugs for the treatment of Alzheimer's disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Araki W
  • 雑誌名: BMC Medicine 巻: 11 ページ: 82
  • DOI: DOI: 10.1186/1741-7015-11-82
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuronal β-amyloid generation is independent of lipid raft association of β-secretase BACE1: Analysis with a palmitoylation-deficient mutant (2012)
  • 著者名/発表者名: Motoki K, Kume H, Oda A, Tamaoka A, Hosaka A, Kametani F, Araki W
  • 雑誌名: Brain and Behavior 巻: 2 ページ: 270-282
  • DOI: DOI: 10.1002/brb3.52
  • 査読あり
• [学会発表] βセクレターゼ(BACE1)のlow-density lipoprotein receptor?related protein 1 (LRP1)による抑制的制御 (2012)
  • 著者名/発表者名: 嶺岸正治,Madepalli Lakshmana, 本木和美,保坂 愛,岡田尚巳,玉岡 晃,荒木 亘
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2012-12-14
• [学会発表] スタチンのアミロイドβ蛋白産生抑制のメカニズムの検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 保坂 愛,荒木 亘,織田彰子,富所康志,玉岡 晃
  • 学会等名: 第31回日本認知症学会学術集会
  • 発表場所: つくば
  • 年月日: 2012-10-27
• [学会発表] Cleavage of amyloid precursor protein by BACE1 occurs mainly in non-raft membrane domains in neurons (2012)
  • 著者名/発表者名: Araki W, Motoki K, Oda A, Hosaka A, Tamaoka A, Kametani F
  • 学会等名: The 11th Biennial Meeting of the Asian Pacific Society for Neurochemistry / The 55th Annual Meeting of the Japanese Society for Neurochemistry
  • 発表場所: Kobe
  • 年月日: 2012-10-01
• [学会発表] スタチンのアミロイドβ蛋白産生低下作用に関する研究 (2012)
  • 著者名/発表者名: 保坂 愛,荒木 亘,織田彰子,富所康志,玉岡 晃
  • 学会等名: 第53回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-05-23
• [学会発表] βアミロイドタンパク産生におけるlow-density lipoprotein receptor-related protein (LRP-1)の役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 本木和美,Madepali K Lakshmana, 玉岡 晃,岡田尚巳,荒木 亘
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-12-14
• [学会発表] βセクレターゼの脂質ラフト局在とβアミロイド産生 (2011)
  • 著者名/発表者名: 荒木 亘,本木和美,織田彰子,亀谷富由樹,玉岡 晃
  • 学会等名: 第30会日本認知症学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-11-11
• [学会発表] Reduction of beta-amyloid accumulation by reticulon 3 in transgenic mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Araki W, Oda A, Motoki M, Hattori K, Itoh M, Yuasa S, Konishi Y, Shin R-W, Tamaoka A, Ogino K
  • 学会等名: Alzheimer's Association International Conference on Alzheimer's Disease 2011
  • 発表場所: Paris
  • 年月日: 2011-07-18
• [学会発表] βセクレターゼのパルミチル化と脂質ラフト移行・βアミロイド産生の関連 (2011)
  • 著者名/発表者名: 荒木 亘,本木和美,織田彰子,玉岡 晃
  • 学会等名: 第52回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-05-20
• [学会発表] βセクレターゼのパルミチル化が脂質ラフト局在とβアミロイド産生に及ぼす影響 (2010)
  • 著者名/発表者名: 本木和美,久米秀明, 織田彰子,玉岡 晃,亀谷富由樹,荒木 亘
  • 学会等名: BMB2010
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-07
• [学会発表] アルツハイマー病モデルマウスにおけるβアミロイド蓄積のReticulon 3による抑制 (2010)
  • 著者名/発表者名: 荒木 亘,織田彰子,本木和美,服部功太郎,伊藤雅之,湯浅茂樹,小西吉裕,辛 龍雲,玉岡 晃,荻野晃一
  • 学会等名: Neuro 2010
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-09-03
• [備考]
  • URL: http://www.ncnp.go.jp/nin/guide/r6/index.html