研究課題
インスリン依存性糖輸送作用に関わるGLUT4は、そのインスリン応答性を獲得するためにGLUT4貯蔵小胞とよばれる特別な小胞コンパートメントにソーティングされることが第一義的に重要である。そのためGLUT4貯蔵小胞の形成不全はインスリン抵抗性の直接的な原因になると考えられるが、解析の難しさからその不全の詳細についてはほとんど解明されていなかった。本研究では、このGLUT4貯蔵小胞の形成に関わるソーティング蛋白(Sortilin)に注目して上記の点について解析を行った。その結果、パルミチン酸などの高濃度飽和脂肪酸によって惹起されるインスリン抵抗性病態筋細胞では、Sortilin蛋白量の顕著な減少が惹起されていることをまず発見した。このSortilin蛋白量の減少には、mRNAの発現低下とSortilin蛋白の寿命(Half-life)減少の2つの機序が関与していること、さらにパルミチン酸処理により惹起されるストレス応答性キナーゼ(Protein Kinase theta/PKCθ)が、その蛋白量減少に深く関与していることを明らかにした。一方、不飽和脂肪酸であるオレイン酸には、上記の様な悪影響は全くなく、むしろパルミチン誘導性の増悪作用に対する抑制効果(インスリン抵抗性の改善効果)が認められた。また、Sortilin量の人為操作により、インスリン反応性GLUT4トランスロケーション大きく影響されるだけでなく、インスリン抵抗性改善薬として知られるチアゾリジン系の薬剤は、パルミチン酸誘導性のSortilin蛋白減少を有意に抑制することを見いだした。これらの結果から、Sortilinはインスリン応答性GLUT4貯蔵小胞形成に必須の役割を果たしており、Sortilin蛋白とその分子基盤はインスリン抵抗性病態の新たな治療標的として重要であると考えられた。
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