研究課題
gastric inhibitory polypeptide (GIP)は、GIP受容体(GIPR)を介した直接的作用とインスリンを介した間接作用によって腸管から吸収した栄養素を脂肪組織にエネルギーを効率よく蓄積させる催肥満ホルモンとして知られている。しかし、脂肪組織に対するGIPの直接作用と間接作用の寄与度は未だ不明である。我々は、その寄与度を評価する目的でCre-Loxpシステムを用いた臓器特異的GIP受容体欠損マウスを作成した。Floxed GIP受容体マウスを作成し、Rat insulin promoter-Cre (Rip-cre)トランスジェニック(Tg)マウス及びAdipose tissue 2-Cre (Ap2-Cre) Tgマウスと交配し、膵β細胞特異的GIP受容体欠損(GIPR^<Rip-Lox>)マウスと脂肪特異的GIP受容体欠損マウス(GIPR^<Ap2-Lox>)を作成した。経口ブドウ糖負荷試験によるFloxed GIPRマウスの耐糖能は、野生型マウスと比較してインスリン値、血糖値ともに有意な差はなかったことから、インクレチンとしてのGIP受容体機能は維持されていることが判明した。次にGIPR^<Rip-Lox>マウスとGIPR^<Ap2-Lox>マウスの膵島と白色脂肪(褐色脂肪)では、各々著明なGIP受容体mRNA発現量の低下を示し、その他のGIPRが発現する臓器では有意な差を認めなかった。GIPR^<Rip-Lox>マウス単離膵島では、コントロール(Floxed GIPR)マウス膵島と比較してグルコースやアデニル酸シクラーゼ活性化剤であるforskolinに対するインスリン分泌に有意な差を認めなかった。しかしGIPに対するインスリン分泌は認めなかったことから、GIPR^<Rip-Lox>マウスの膵β細胞においてGIP受容体シグナルが選択的に欠損していることが確認された。
3: やや遅れている
臓器特異的GIP受容体欠損マウスを作成するにあたり、綿密な交配計画を行っていたが、Cre遺伝子を有するfloxed GIPRホモマウスが順調に生まれず、作製に時間を要した。しかし、現在は評価すべきマウスは順調に増えてきており、2012年度末には、研究計画を終了し結果報告することは可能と考えられる。
コントロール(Floxed GIPR)マウス、GIPR^<Rip-Lox>マウスとGIPR^<Ap2-Lox>マウスに関する耐糖能や高脂肪食肥満に対する表現系解析を今年度中に行う予定である。
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巻: 3(1): 80-85
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