脂肪組織におけるインクレチン GIP の役割-組織特異的受容体欠損マウスの解析-

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22590975
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 原田 範雄 京都大学, 大学院・医学研究科 糖尿病・栄養内科学, 助教 (50530169)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• キーワード: GIP / インクレチン / 肥満

研究概要

本研究では脂肪組織特異的 GIP 受容体欠損マウス(GIPR^<adipo-/->)を作製し、生体内での GIP の脂肪組織に対する直接作用を評価した。高脂肪食状態下で GIPR^<adipo-/->は負荷 6 週目より有意な体重低下を認めた。 高脂肪負荷 15 週目の経口ブドウ糖負荷試験では GIPR^<adipo-/->は aP2 プロモーター-Cre トランスジェニックマウス(aP2-Cre)および floxed GIP 受容体マウス(lox-GIPR)に比較して血糖値に有意な差を認めなかったが、インスリン値の低下を認めた。インスリン負荷試験の結果からインスリン抵抗性の改善を認めた。 GIPR^<adipo-/->では肝臓重量および肝臓内中性脂肪含有量の有意な低下を認めた。以上から高脂肪食負荷下の脂肪組織における GIPR シグナル欠損状態では、肝臓における脂肪量を有意に減少させインスリン感受性を改善させる。

研究成果

• [雑誌論文] Enteral supplement enriched with glutamine, fiber, and oligosaccharide attenuates experimental colitis in mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Joo E, Yamane S, Hamasaki A, Harada N, Matsunaga T, Muraoka A, Suzuki K, Nasteska D, Fukushima T, Hayashi T, Tsuji H, Shide K, Tsuda K, Inagaki N
  • 雑誌名: Nutrition 巻: 29(3):549-55
  • DOI: doi:10.1016/j.nut.2012.09.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcriptional regulatory factor X6 (Rfx6) increases gastric inhibitory polypeptide (GIP) expression in enteroendocrine K-cells and is involved in GIP hypersecretion in high fat diet-induced obesity (2013)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Harada N, Yamane S, Nakamura Y, Sasaki K, Nasteska D, Joo E, Shibue K, Harada T, Hamasaki A, Toyoda K, Nagashima K, Inagaki N
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 288(3):1929-38
  • DOI: doi:10.1074/jbc.M112.423137
  • 査読あり
• [雑誌論文] Self-monitoring of blood glucose (SMBG) improves glycaemic control in oral hypoglycaemic agent (OHA)-treated type 2 diabetes (SMBG-OHA study) (2013)
  • 著者名/発表者名: Harashima S, Fukushima T, Sasaki M, Nishi Y, Fujimoto S, Ogura M, Yamane S, Tanaka D, Harada N, Hamasaki A, Nagashima K, Nakahigashi Y, Seino Y, Inagaki N
  • 雑誌名: Diabetes Metab Res Rev 巻: 29(1):77-84
  • DOI: doi:10.1002/dmrr.2363
  • 査読あり
• [雑誌論文] The effects of glucose and meal ingestion on incretin secretion in Japanese subjects with normal glucose tolerance (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamane S, Harada N, Hamasaki A, Muraoka A, Joo E, Suzuki K, Tanaka D, Ogura M, Harashima S, Inagaki N
  • 雑誌名: J Diabetes Invest 巻: 3(1): 80-85
  • DOI: doi:10.1111/j.2040-1124.2011.00143.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ingestion of a moderate high-sucrose diet results in glucose intolerance with reduced liver glucokinase activity and impaired glucagon-like peptide-1 secretion (2012)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto E, Seino Y, Fukami N, Tsunekawa S, Ishikawa K, Ogata H, Uenishi E, Kamiya H, Hamada Y, Sato H, Harada N, Toyoda Y, Miwa I, Nakamura J, Inagaki N, Oiso Y, Ozaki N
  • 雑誌名: J Diabetes Invest 巻: 3(5):432-440
  • DOI: doi:10.1111/j.2040-1124.2012.00208.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Beneficial Effects of Exendin-4 on Experimental Polyneuropathy in Diabetic Mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Himeno T, Kamiya H, Naruse K, Harada N, Ozaki N, Seino Y, Shibata T, Kondo M, Kato J, Okawa T, Fukami A, Hamada Y, Inagaki N, Seino Y, Drucker DJ, Oiso Y, Nakamura J
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 60(9): 2397-2406
  • DOI: doi:10.2337/db10-1462
  • 査読あり
• [雑誌論文] The effect of gastric inhibitory polypeptide on intestinal glucose absorption and intestinal motility in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Ogawa E, Hosokawa M, Harada N, Yamane S, Hamasaki A, Toyoda K, Fujimoto S, Fujita Y, Fukuda K, Tsukiyama K, Yamada Y, Seino Y, Inagaki N
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 404(1):115-20
  • DOI: doi:10.1016/j.bbrc.2010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of sodium-glucose transporters in glucose uptake of the intestine and kidney (2012)
  • 著者名/発表者名: Harada N and Inagaki N
  • 雑誌名: J Diabetes Invest 巻: 3(4):352-353
  • DOI: doi:10.1111/j.2040-1124.2012.00227.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] 治療経過中に生じた血糖値不安定に対して CGM が有用であったインスリン抗体陽性糖尿病の 1 例 (2012)
  • 著者名/発表者名: 福島 徹, 原田 範雄, 佐々木 真弓, 田中 大祐, 濱崎 暁洋, 長嶋 一昭, 八幡 三喜男, 稲垣 暢也
  • 雑誌名: 糖尿病 巻: 55巻12号 ページ: 966-972
  • 査読あり
• [雑誌論文] 全身性強皮症に合併したGAD 抗体および IA-2 抗体陽性劇症 1 型糖尿病の 1 例 (2012)
  • 著者名/発表者名: 佐々木 真弓, 原田 範雄, 佐藤 広規, 豊田 健太郎, 濱崎 暁洋, 長嶋 一昭, 藤本新平, 稲垣 暢也
  • 雑誌名: 糖尿病 巻: 55巻 10号 ページ: 781-785
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plasma GIP and GLP-1 levels after glucose loading are associated with different factors in Japanese subjects (2011)
  • 著者名/発表者名: Harada N, Hamasaki A, Muraoka A, Yamane S, Joo E, Fujita K, Inagaki N
  • 雑誌名: J Diabetes Invest 巻: 2(3):193-199
  • DOI: doi:10.1111/j.2040-1124.2010.00078.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] GLP-1 receptor agonist attenuates endoplasmic reticulum stress- -cell damage in Akita mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamane S, Hamamoto Y, Harashima S, Harada N, Hamasaki A, Toyoda K, Fujita K, Joo E, Seino Y, Inagaki N
  • 雑誌名: J Diabetes Invest 巻: 2(2):104-110
  • DOI: doi:10.1111/j.2040-1124.2010.00075.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exendin-4 Protects Pancreatic Beta Cells from the Cytotoxic Effect of Rapamycin by Inhibiting JNK and p38 Phosphorylation (2010)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki Y, Harashima S, Sasaki M, Mukai E, Nakamura Y, Harada N, Toyoda K, Hamasaki A, Yamane S, Yamada C, Yamada Y, Seino Y, Inagaki N
  • 雑誌名: Horm Metab Horm Metab Res 巻: 42(5):311-317
  • DOI: doi:10.1055/s-0030-1249035
  • 査読あり
• [学会発表] The effect of GIP on high-fat induce obesity (2013)
  • 著者名/発表者名: Harada N, Yamane S, Hamasaki A, Inagaki N
  • 学会等名: 26th Spring Congress of Korean Diabetes Association/1st Korea-Japan Diabetes Forum
  • 発表場所: Jeju, Korea
  • 年月日: 20130110-11
• [学会発表] Effect of insufficient GIP secretion on high-fat diet induced obesity (2012)
  • 著者名/発表者名: Harada N, Yamane S, Hamasaki A, InagakiN
  • 学会等名: 9th International Diabetes Federation Western Pacific Region Congress / 4th Scientific Meeting of the Asian Association for the Study of Diabetes
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 20121123-25
• [学会発表] 高脂肪食負荷状態における GIP 分泌及び作用の検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 原田 範雄, 山根 俊介, 浜崎 暁洋, 稲垣
  • 学会等名: 第55回 日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20120517-19
• [学会発表] 高脂肪食負荷状態における GIP 分泌の検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 原田 範雄, 藤田 和代,浜崎 暁洋,山根 俊介,Dainela Nasteska,佐々木 香月,中村 靖彦,稲垣 暢也
  • 学会等名: 第23回日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20120217-18
• [学会発表] The effect of high-fat diet induced obesity on secretion of gastric inhibitory polypeptide from K-cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Harada N, Suzuki K, Nasteska D, YamaneS, Hamasaki A. Inagaki N
  • 学会等名: 16th Japan-Korea Symposium on Diabetes Mellitus
  • 発表場所: Tokyo, Japan
  • 年月日: 20111020-21
• [学会発表] Plasma GIP and GLP-1 levels are associated with distinct factors after glucose loading in Japanese subjects (2010)
  • 著者名/発表者名: Harada N, Hamasaki A, Muraoka A, YamaneS, Joo E, Fujita K, Takano T, Inagaki N
  • 学会等名: American Diabetes Association 70th Scientific Sessions
  • 発表場所: Orland, FL
  • 年月日: 20100625-29
• [学会発表] 日本人健常者のインクレチン分泌とインクレチン作用 (2010)
  • 著者名/発表者名: 原田 範雄, 山根 俊介, 浜崎 暁洋, 稲垣 暢也
  • 学会等名: 第47回日本糖尿病学会近畿地方会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-11-13
• [図書] 薬局【インクレチン関連薬】 徹底比較!DPP-4 阻害薬 vs GLP-1 受容体作動薬体重減少作用 (2012)
  • 著者名/発表者名: 原田 範雄
  • 総ページ数: 3643-3648
  • 出版者: 南山堂
• [図書] 【糖尿病診療における検査:最新トピックス】 インクレチン測定 (2012)
  • 著者名/発表者名: 原田 範雄, 稲垣 暢也
  • 総ページ数: 65-68
  • 出版者: 医学出版
• [図書] 【インクレチン関連薬の現状と課題】 インクレチン関連薬の新しい知見と話題 肥満とインクレチン (2012)
  • 著者名/発表者名: 原田 範雄, 稲垣 暢也
  • 総ページ数: 1861-1866
  • 出版者: ライフ・サイエンス社
• [図書] 【糖尿病の薬物療法 - 最新の治療と将来展望】 治療薬解説DPP-4 阻害薬と GLP-1 受容体作動薬 (2012)
  • 著者名/発表者名: 原田 範雄, 稲垣 暢也
  • 総ページ数: 651-656
  • 出版者: ライフメディコム, カレントテラピー
• [図書] 【糖尿病治療薬2012 皆が知りたい新しい治療 A to Z】 変化する抗糖尿病薬内服治療 DPP-4 阻害薬が蘇らせる GIP (2012)
  • 著者名/発表者名: 原田 範雄, 稲垣 暢也
  • 総ページ数: 773-776
  • 出版者: 医学書院
• [図書] 【変貌する糖尿病治療】 糖尿病治療薬 DPP-4 阻害薬. 臨牀と研究 (2012)
  • 著者名/発表者名: 原田 範雄, 稲垣 暢也
  • 総ページ数: 10-14
  • 出版者: 大道學館出版部
• [図書] 【インクレチン療法-インクレチン治療で何が変わったか-】インクレチンの基礎と臨床 GIP の肥満への影響 (2011)
  • 著者名/発表者名: 原田 範雄, 稲垣 暢也
  • 総ページ数: 35-40
  • 出版者: 医学出版
• [図書] 【内分泌器官としての消化管とその疾病～消化管ペプチドの意義と応用～】 GLP-1 と関連疾患 (2011)
  • 著者名/発表者名: 原田 範雄, 稲垣 暢也
  • 総ページ数: 2071-2076
  • 出版者: 医薬ジャーナル社
• [図書] 消化管とエネルギー代謝】インクレチン GIP と GLP-1 (2011)
  • 著者名/発表者名: 原田 範雄, 稲垣 暢也
  • 総ページ数: 265-268
  • 出版者: ニュー・サイエンス社
• [図書] 【インクレチン関連薬 糖尿病治療のパラダイムシフト】 インクレチンの基礎・臨床研究の進歩 インクレチン受容体の構造と機能 G タンパク共役型受容体としての特性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 原田 範雄
  • 総ページ数: 813-820
  • 出版者: 日本臨床社
• [図書] 【糖尿病診断基準 2010 臨床での応用と実際】その他の血糖管理指標の測定法とその基準値に関する項目 インクレチン濃度とその評価の意義 (2011)
  • 著者名/発表者名: 原田 範雄, 稲垣 暢也
  • 総ページ数: 553-559
  • 出版者: 総合医学社
• [図書] 【代謝・内分泌ネットワークと医薬応用 摂食・エネルギー調節に関わる生理活性ペプチドの機能と糖尿病やメタボリックシンドロームを標的とした創薬展開】 生理活性ペプチドと疾患・臨床応用 生理活性ペプチドの臨床応用 インクレチンとインクレチンを応用した治療の可能性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 原田 範雄, 稲垣 暢也
  • 総ページ数: 820-828
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 【インクレチン研究と創薬への展開】 GIP と GLP-1 の膵島への作用 (2011)
  • 著者名/発表者名: 原田 範雄, 稲垣 暢也
  • 総ページ数: 21-27
  • 出版者: 最新医学社
• [図書] 【インクレチン療法 実践ブラッシュアップ】体重におよぼすインクレチンの作用 (2011)
  • 著者名/発表者名: 原田 範雄, 稲垣 暢也
  • 総ページ数: 125-129
  • 出版者: 診断と治療社
• [図書] 【糖尿病診療2010】 糖尿病の早期治療 薬物療法 インクレチン関連薬 DPP-4 阻害薬の特徴と適応 (2010)
  • 著者名/発表者名: 原田 範雄, 稲垣 暢也
  • 総ページ数: S213-S217
  • 出版者: 日本医師会
• [図書] 【新しい経口糖尿病薬療法 インクレチン薬をめぐって】 インクレチンの膵作用と膵外作用とは(Q&A/特集) (2010)
  • 著者名/発表者名: 藤田 和代, 原田 範雄, 稲垣 暢也
  • 総ページ数: 31-37
  • 出版者: 総合医学社
• [図書] 【糖尿病大血管症 エビデンスに基づく発症・進展制御】 インクレチンとインクレチン関連薬 (2010)
  • 著者名/発表者名: 原田 範雄, 稲垣 暢也
  • 総ページ数: 931-942
  • 出版者: 日本臨床社
• [図書] 【インクレチン】 インクレチンの基礎 Dipeptidyl peptidase-4(DPP-4) (2010)
  • 著者名/発表者名: 原田 範雄
  • 総ページ数: 78-81
  • 出版者: 医学出版
• [図書] 新しい糖尿病薬(インクレチン関連薬)の使い方 (2010)
  • 著者名/発表者名: 藤田 義人, 原田 範雄, 稲垣 暢也
  • 総ページ数: 1757-1762
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 【レジデント必携 糖尿病診療の ABC (岡本元純編)II.】 レクチャー インクレチンとインクレチン関連薬 (2010)
  • 著者名/発表者名: 原田 範雄
  • 総ページ数: 57-63
  • 出版者: 文光堂
• [図書] 【糖尿病研修ノート】DPP-4 阻害薬 (2010)
  • 著者名/発表者名: 原田 範雄, 稲垣 暢也
  • 総ページ数: 248-280
  • 出版者: 診断と治療社
• [図書] 【糖尿病診断基準 2010 -臨床での応用と実際-】インクレチン濃度とその評価の意義 (2010)
  • 著者名/発表者名: 原田 範雄, 稲垣 暢也
  • 総ページ数: 553-559
  • 出版者: 総合医学社