PI3キナーゼp85α欠損マウスにおける肝臓と血管インスリン抵抗性

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22590990
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 青木 一孝 横浜市立大学, 医学研究科, 客員研究員 (60336542)
• 研究分担者: 寺内 康夫 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (40359609)
• キーワード: 肝臓 / 血管 / インスリン抵抗性 / PI3キナーゼ

研究概要

PI3キナーゼp85α欠損マウスでは、p50αの代償によると考えられる末梢(筋肉と脂肪細胞)でのインスリン感受性の亢進が認められ、低血糖を起こす(Terauchi Y et al.Nat Genet. 21, 1999)。また、最近に肝臓特異的にp85αを欠損させたマウスでは肝臓と末梢のインスリン感受性が亢進していることが示された(Taniguchi CM et al.Proc Natl Acad Sci USA.103, 2006)。我々は、全身でp85αを欠損させたマウスでの肝臓の糖代謝を検討し報告した(Aoki K et al.Am J Physiol Endocrinol Metab.296, 2009)。グルコースクランプ法では、p85α欠損マウスの末梢組織でのインスリン感受性は亢進していたが、肝糖新生は有意差がないもののむしろ亢進していた。p85α欠損マウスにおける肝糖新生酵素のG6Pase、PEPCKの遺伝子発現は野生型に比して上昇していた。また、p85α欠損マウスのインスリン情報伝達系のPI3キナーゼ活性やAktのリン酸化も野生型と比較して亢進していなかった。すなわち、末梢組織とは異なり、肝のインスリン感受性は亢進していなかった。この原因として、血中のカテコラミンとグルカゴン濃度の上昇が肝糖産生亢進に寄与していた可能性がある。
そこで我々は、p85α欠損マウスと野生型マウスから初代培養肝細胞を作成し、糖新生を測定した。その結果、初代培養肝細胞において両群での糖新生に有意差は認められなかった。PI3キナーゼp85α欠損マウスでは、in vivoとin vitroとも肝臓のインスリン感受性は亢進していないことが判明した。

研究成果

• [雑誌論文] Ezetimibe decreases SREBP-1c expression in liver and reverses hepatic insulin resistance in mice fed a high-fat diet. (2011)
  • 著者名/発表者名: Muraoka T, Aoki K, Iwasaki T, Shinoda K, Nakamura A, Aburatani H, Mori S, Tokuyama K, Kubota N, Kadowaki T, Terauchi Y.
  • 雑誌名: Metabolism 巻: 60 ページ: 617-628
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diet-Induced Adipose Tissue Inflammation and Liver Steatosis Are Prevented by DPP-4 Inhibition in Diabetic Mice. (2011)
  • 著者名/発表者名: Shirakawa J, Fujii H, Ohnuma K, Sato K, Ito Y, Kaji M, Sakamoto E, Koganei M, Sasaki H, Nagashima Y, Amo K, Aoki K, Morimoto C, Takeda E, Terauchi Y.
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 60 ページ: 1246-1257
  • 査読あり