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2011 年度 実績報告書

RAGEシグナルによる骨芽/破骨細胞間ネットワークとエピジェネティクス制御機構

研究課題

研究課題/領域番号 22590999
研究機関千葉大学

研究代表者

吉田 知彦  千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (20422222)

研究分担者 龍野 一郎  東邦大学, 医療センター佐倉病院, 教授 (80282490)
キーワード糖尿病 / シグナル伝達 / エピジェネティクス / 骨リモデリング / 破骨細胞
研究概要

我が国では高齢化とともに骨粗鬆症患者が急激に増加しており、骨強度の評価、特に骨質評価の重要性が叫ばれているが骨質の本体が明らかでないのが現状である。我々は骨密度が増加するにも拘らず骨折リスクが上昇する2型糖尿病骨脆弱モデルを用いて骨質とは何なのかを解明するとともに新たな骨質評価法の確立を試みている。これまで我々は糖尿病で増加するAdvanced glycation endproducts(AGEs)とその受容体RAGEに着目し、RAGE-ligandであるS100を添加した前骨芽細胞系細胞から得たConditioned Mediumが破骨細胞分化を誘導することを示してきたが、より生理的な条件である骨芽細胞と破骨細胞の共培養系においてもS100刺激が破骨細胞分化を誘導するかを検討した。S100は骨芽細胞・破骨細胞いずれにおいても個別に培養すると増殖や分化を抑制するが、共培養系においてS100はRANKL刺激による破骨細胞分化(TRAP活性)誘導効果を有意に増強することが確認された。このことから、糖尿病患者におけるAGEsの上昇は骨芽細胞からのシグナルを介して破骨細胞分化を誘導し骨脆弱性に寄与している可能性が考えられた。また、この系において何らかの炎症性サイトカインが関与している可能性を考え、閉経後骨粗鬆症における骨吸収亢進機構において重要なサイトカインの一つとされるIL-6に着目し、S100の時間依存的・濃度依存的な分泌刺激効果を検討した。骨芽細胞培養液中のIL-6濃度は骨芽細胞分化とともに7日目をピークに上昇することが確認されたが、予想に反してS100によるIL-6分泌刺激効果は確認し得なかった。これらの結果を踏まえ、今後さらに骨芽細胞からの分泌蛋白や関連遺伝子変化あるいは破骨細胞分化のmaster regulatorであるNFATc1について解析を進める予定である。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

新たな骨質評価マーカーの開発に当たっては、RAGEシグナル活性化に伴って骨芽細胞から分泌される破骨細胞増殖・分化促進因子の同定が必須であるが、本年度は骨芽細胞培養液中からサイトカインを網羅的に測定する系の確立に成功したため。

今後の研究の推進方策

今後はRAGEシグナル活性化に伴う骨芽細胞からの破骨細胞増殖・分化促進因子を網羅的に測定し、同定した因子の有用性を検討するとともに、次世代型シークエンサーを用いて遺伝子レベルにおいても、その分泌蛋白の発現変化を裏付けるデータが得られるかを検討する。

  • 研究成果

    (7件)

すべて 2012 2011

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (5件)

  • [雑誌論文] Age, initial dose and dose increase are independent risk factors for symptomatic vertebral fractures in glucocorticoid-treated male patients2011

    • 著者名/発表者名
      Sugiyama T
    • 雑誌名

      Intern Med

      巻: 50(8) ページ: 817-824

    • DOI

      10.2169/internalmedicine.50.4443

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Disease-related risk of vertebral fracture during glucocorticoid treatment of collagen vascular diseases2011

    • 著者名/発表者名
      Tatsuno I
    • 雑誌名

      J Rheumatol

      巻: 38(10) ページ: 2270-2272

    • DOI

      10.3899/jrheum.110412

    • 査読あり
  • [学会発表] インスリノーマの再発が疑われた反応性低血糖の一例2012

    • 著者名/発表者名
      吉田知彦
    • 学会等名
      第21回臨床内分泌代謝Update
    • 発表場所
      アクトシティ浜松、浜松
    • 年月日
      2012-01-28
  • [学会発表] 骨粗鬆症の診断と治療2011

    • 著者名/発表者名
      吉田知彦
    • 学会等名
      千葉メディカルセンターベイサイドフォーラム
    • 発表場所
      オークラ千葉ホテル、千葉(招待講演)
    • 年月日
      2011-11-25
  • [学会発表] Incidental Pheochromocytomaの糖代謝へ及ぼす影響2011

    • 著者名/発表者名
      吉田知彦
    • 学会等名
      千葉メディカルセンターベイサイドフォーラム
    • 発表場所
      日内会館、東京
    • 年月日
      2011-10-09
  • [学会発表] Effective Treatment of Hypothyroidism with Intravenous Infusion of Levothyroxine in a Patient with Multidrug Resistance2011

    • 著者名/発表者名
      Yoshida T
    • 学会等名
      Endocrine Society Annual Meeting
    • 発表場所
      Boston, USA
    • 年月日
      2011-06-06
  • [学会発表] Incidental Pheochromocytomaの臨床的特徴2011

    • 著者名/発表者名
      吉田知彦
    • 学会等名
      第84回日本内分泌学会学術集会
    • 発表場所
      神戸国際会議場、神戸
    • 年月日
      2011-04-22

URL: 

公開日: 2013-06-26  

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