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2010 年度 実績報告書

HDLによる動脈硬化制御機構の解明-ABCA1/G1のタンパク分解制御の役割

研究課題

研究課題/領域番号 22591003
研究機関防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究

研究代表者

綾織 誠人  防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究, 病院, 助教 (70532464)

研究分担者 池脇 克則  防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究, 医学教育部・医学科専門課程, 教授 (40287199)
久田 哲也  防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究, 医学教育部・医学科専門課程, 助教 (70573856)
キーワードHDL / ユビキチン-プロテアソーム系 / コレステロール搬出反応 / コレステロール逆転送 / プロテアソーム阻害薬 / ABCA1/G1
研究概要

プロテアソーム阻害薬bortezomibはABCA1/G1発現を増大させ、HDLによるmacrophage(MΦ)からのコレステロール(Ch)搬出反応を増大させた。また、ABCAl阻害薬存在下、あるいはmicroRNAを用いたABCGl発現の抑制下では、bortezomibによるCh搬出反応活性化作用は消失することから、bortezomibはABCA1/G1依存性にCh搬出を増強することが示された。ヒトおよびマウス腹腔MΦのABCA1/G1はポリユビキチン化されること、プロテアソーム阻害薬存在下ではタンパク分解が遅延することを示し、ABCA1/G1はユビキチン-プロテアソーム系で分解されることを見いだした。
マウスを用いたin vivoの検討では、bortezomibの投与によりコレステロール逆転送が活性化されること、その活性化作用は肝臓においては認められず、MΦ特異的な作用であることを見いだした。そのため、bortezomibの投与によりfast protein liquid chromatographyで分離したリポ蛋白プロファイルに変化を認めなかった。
以上の結果は、MΦにおけるプロテアソーム阻害が動脈硬化発症進展を抑制する可能性を示しており、現在、bortezomib投与、あるいはドミナントネガティブ変異型ユビキチンのMΦ特異的発現によるマウス動脈硬化への影響についての検討を実施中である。

  • 研究成果

    (1件)

すべて 2010

すべて 学会発表 (1件)

  • [学会発表] A Novel Strategy Targeting Ubiquitin-Proteasome System to Enhance ABCA1/G1 Expression and Reverse Cholesterol Transport in vivo2010

    • 著者名/発表者名
      小倉正恒、綾織誠人、近藤春美、池脇克則
    • 学会等名
      第42回日本動脈硬化学会学術集会
    • 発表場所
      長良川国際会議場(招待講演)
    • 年月日
      2010-07-16

URL: 

公開日: 2012-07-19  

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