HDLによる動脈硬化制御機構の解明-ABCA1/G1のタンパク分解制御の役割

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22591003
• 研究機関: 防衛医科大学校
• 研究代表者: 綾織 誠人 防衛医科大学校, 病院, 助教 (70532464)
• 研究分担者: 池脇 克則 防衛医科大学校, 医学教育部・医学科専門課程, 教授 (40287199) ; 久田 哲也 防衛医科大学校, 医学教育部・医学科専門課程, 助教 (70573856) ; 近藤 春美 防衛医科大学校, 医学教育部・医学科専門課程, 助教 (80401602)
• キーワード: HDL / ユビキチン-プロテアソーム系 / コレステロール搬出反応 / コレステロール逆転送 / プロテアソーム阻害薬 / ABCA1/G1

研究概要

22年度までに明らかにしたことをまとめると、(1)プロテアソーム阻害薬bortezomibはABCA1/G1発現を増大させ、HDLによるmacrophage(MΦ)からのコレステロール(Ch)搬出反応を増大させること、(2)HEK293細胞を用いた過剰発現系での検討においてABCA1/G1はポリユビキチン化されること、(3)プロテアソーム阻害薬存在下ではタンパク分解が遅延し、ABCA1/G1はユビキチン-プロテアソーム系で分解されること、(4)マウスにおいてbortezomibの投与によりコレステロール逆転送が活性化されること、(5)その活性化作用は肝臓においては認められず、MΦ特異的な作用であることを見いだした。
23年度においては、国際医学雑誌Arterioscler Thromb Vasc Biol.に掲載される際に実施した追加実験として、(1)ヒト由来THP-1 MΦおよびマウス腹腔マクロファージにおいてもABCA1/G1はポリユビキチン化されること、(2)ヒト由来肝細胞HepG2においてもプロテアソーム阻害薬はABCA1/G1発現の増加をもたらすことを見いだし、同誌に受理された。Bortezomibの抗動脈硬化作用についての検討を行ったが明かな効果を認めず、現在実験系、動物種を再検討し再度実験を計画中である。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

Bortezomibの抗動脈硬化作用についての検討を行ったが明かな効果を認めず、現在実験系、動物種を再検討し再度実験を計画中である。また、変異ユビキチンを発現するアデノウィルスベクターの確立に困難を極め、之を使用する検討に遅れが生じている。

今後の研究の推進方策

現在、研究の推進において困難に直面しているが、種々の工夫、手法の改善により、当初予定された検討を行いたいと考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Proteasomal inhibition promotes ATP-binding cassette transporter A1 (ABCA1) and ABCG1 expression and cholesterol efflux from macrophages in vitro and in vivo (2011)
  • 著者名/発表者名: Ogura M, Ayaori M, Terao Y, Hisada T, Iizuka M, Takiguchi S, Uto-Kondo H, Yakushiji E, Nakaya K, Sasaki M, Komatsu T, Ozasa H, Ohsuzu F, Ikewaki K.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 巻: 31 ページ: 1980-1987
  • DOI: doi:10.1161/ATVBAHA.111.228478.
• [学会発表] プロテアソーム阻害によるマクロファージABCA1/G1発現増強およびコレステロール搬出能の活性化 (2012)
  • 著者名/発表者名: 小倉正恒、綾織誠人、池脇克則
  • 学会等名: 第6回炎症・脂質代謝・メタボリサーチフォーラム
  • 発表場所: 東京大学
  • 年月日: 2012-01-28
• [学会発表] プロテアソーム阻害によるコレステロール逆転送系の活性化 (2011)
  • 著者名/発表者名: 小倉正恒、綾織誠人
  • 学会等名: 第7回「糖尿病と血管障害を考える会」
  • 発表場所: クラブ関東
  • 年月日: 2011-12-10
• [学会発表] The paradigm shift of HDL-targeted research-HDL functionality-rather than quantity-based approach- (2011)
  • 著者名/発表者名: 中家和宏、綾織誠人、小倉正恒、近藤春美、池脇克則
  • 学会等名: 第43回日本動脈硬化学会学術集会
  • 発表場所: ロイトン札幌(招待講演)
  • 年月日: 2011-07-16
• [学会発表] Proteasomal inhibition promotes ATP-binding cassette transporter A1 (ABCA1) and ABCG1 expression and cholesterol efflux from macrophages in vitro and in vivo (2011)
  • 著者名/発表者名: 小倉正恒、綾織誠人、池脇克則
  • 学会等名: 「血管の科学」セミナー2011
  • 発表場所: ホテルグランドパレス
  • 年月日: 2011-06-17