アルドステロン合成酵素CYP11B2発現抑制に基づく新規降圧療法の開発

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22591006
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 菅原 明 東北大学, 大学院・医学系研究科, 客員教授 (90270834)
• キーワード: アルドステロン / CYB11B2遺伝子 / ATF-2 / 治療抵抗性高血圧 / 新規圧療法

研究概要

アルドステロンは昇圧に関与する最も重要なホルモンの一つであり、その上昇が治療抵抗性高血圧の一因であると考えられている。そのため、アルドステロンの合成・分泌抑制をターゲットとした新規降圧療法の開発が、今後の治療抵抗性高血圧患者の治療上必須であると考えられる。本研究ではアルドステロン合成酵素CYP11B2遺伝子およびその制御上重要な転写因子であるCREB/ATFに焦点を当て、両者間の相互作用ならびにCYP11B2遺伝子転写抑制の分子機構の解明を行うことにより、CYB11B2発現抑制に基づいた新規降圧療法開発のための基盤を構築することを目標としている。我々は、本年度に以下の点を明らかにした。1)ヒト副腎癌H295R細胞に核受容体PPAR-γアゴニストであるピオグリタゾンを投与したところ、アンジオテンシンII誘導性のアルドステロン分泌が抑制された。2)H295R細胞にピオグリタゾンを投与したところ、アンジオテンシンII誘導性のCYP11B2 mRNA発現亢進が抑制された。3)H295R細胞にピオグリタゾンを投与したところ、アンジオテンシンII誘導性のCYP11B2遺伝子プロモーター活性上昇が抑制された。4)ピオグリタゾン以外のPPAR-γアゴニスト(ロシグリタゾン、GW1929)投与によっても、CYP11B2遺伝子プロモーター活性上昇の抑制が認められた。5)PPAR-γアンタゴニストGW9662投与により、ピオグリタゾンによるCYP11B2遺伝子プロモーター活性抑制が減弱した。6)CYP11B2遺伝子プロモーターのdeletion mutantsを用いた検討から、CREB/ATF結合部位であるAd1領域がPPAR-γアゴニストによる遺伝子転写抑制の責任部位であることが明らかとなった。来年度は、PPAR-γとCREB/ATF間の相互作用に関して更なる検討を進める予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Peroxisome proliferator-activated receptor-γ suppresses CYP11B2 expression and aldosterone production (2011)
  • 著者名/発表者名: Uruno A, Matsuda K, Noguchi N, Yoshikawa T, Kudo M, Satoh F, Rainey WE, Hui XG, Akahira JI, Nakamura Y, Sasano H, Okamoto H, Ito S,Sugawara A
  • 雑誌名: J Mol Endocrinol 巻: 46 ページ: 37-49
  • DOI: doi:10.1677/JME-10-0088.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression profile of the REG gene family in colorectal carcinoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Zheng HC, Sugawara A, Okamoto H, Takasawa S, Takahashi H, Masuda S, Takano Y
  • 雑誌名: J Histochem Cytochem 巻: 59 ページ: 106-115
  • 査読あり
• [雑誌論文] All-trans retinoic acid and a novel synthetic retinoid tamibarotene (Am80) differentially regulate CD38 expression in human leukemia HL-60 cells : possible involvement of protein kinase C-{delta} (2011)
  • 著者名/発表者名: Uruno A, Noguchi N, Matsuda K, Nata K, Yoshikawa T, Chikamatsu Y, Kagechika H, Harigae H, Ito S, Okamoto H, Sugawara A.
  • 雑誌名: J Leukoc Biol 巻: Epub ahead of print
  • 査読あり
• [雑誌論文] PPARgamma agonist beyond glucose lowering effect (2011)
  • 著者名/発表者名: Sugawara A, Uruno A, Kudo M, Matsuda K, Yang CW, Ito S.
  • 雑誌名: Korean J Intern Med 巻: 26 ページ: 19-24
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel effects of beraprost sodium on vasculatures (2010)
  • 著者名/発表者名: Sugawara A, Kudo M, Saito A, Matsuda K, Uruno A, Ito S.
  • 雑誌名: Int Angiol 巻: 29(2 Suppl) ページ: 28-32
  • URL: http://www.minervamedica.it/en/journals/international-angiology/article.php?co d=R34Y2010N07A0028
  • 査読あり
• [雑誌論文] PPARγと生活習慣病 (2010)
  • 著者名/発表者名: 菅原明、宇留野晃、松田謙、工藤正孝、伊藤貞嘉
  • 雑誌名: ホルモンと臨床 巻: 58 ページ: 143-148
  • 査読あり
• [雑誌論文] チアゾリジン誘導体はPPARγおよびCa^<2+>/カルモジュリン依存性キナーゼ(CaMK)を介して副腎皮質癌R295R細胞におけるアルドステロン分泌を抑制する (2010)
  • 著者名/発表者名: 宇留野晃、松田謙、野口直哉、吉川雄朗、工藤正孝、佐藤文俊、伊藤貞嘉、岡本宏、菅原明
  • 雑誌名: ACTH related peptides 巻: 20 ページ: 36-37
• [雑誌論文] レチノイド受容体によるPOMC転写調節機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 宇留野晃、菅原明、松田謙、岩崎泰正、斉藤明子、工藤正孝、伊藤貞嘉
  • 雑誌名: ACTH related peptides 巻: 20 ページ: 25-26
• [雑誌論文] レチノイド受容体によるPOMC遺伝子発現調節機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 宇留野晃、菅原明、松田謙、箱田明子、工藤正孝、岩崎泰正、伊藤貞嘉
  • 雑誌名: ACTH related peptides 巻: 21 ページ: 19-20
• [雑誌論文] SLEに合併した自己免疫性下垂体炎の2例 (2010)
  • 著者名/発表者名: 田島結実、工藤正孝、村上治、森本玲、石井智徳、宇留野晃、菅原明、佐藤文俊、伊藤貞嘉
  • 雑誌名: ACTR related peptides 巻: 21 ページ: 113-116
• [雑誌論文] Assisting the diagnosis of Graves' hyperthyroidism with Bayesian-type and SOM-type neural networks by making use of a set of three routine tests and their correlation with free T4 (2010)
  • 著者名/発表者名: Sato W, Hoshi K, Kawakami J, Sato K, Sugawara A, Saito Y, Yoshida K.
  • 雑誌名: Biomed Pharmacother 巻: 64 ページ: 7-15
  • 査読あり
• [雑誌論文] Up-regulation of REG Iα accelerates tumor progression in pancreatic cancer with diabetes (2010)
  • 著者名/発表者名: Zhou L, Zhang R, Wang L, Shen S, Okamoto H, Sugawara A, Xia L, Wang X, Noguchi N, Yoshikawa T, Uruno A, Yao W, Yuan Y
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 127 ページ: 1795-1803
  • 査読あり
• [雑誌論文] Assisting the diagnosis of Graves' hyperthyroidism with pattern recognition methods and a set of three routine tests parameters, and their correlations with free T4 levels : extension to male patients (2010)
  • 著者名/発表者名: Aoki S, Hoshi K, Kawakami J, Sato K, Sato K, Mori K, Sugawara A, Saito Y, Yoshida K.
  • 雑誌名: Biomed Pharmacother 巻: Epub ahead of print
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of PPARγ on hypertension, atherosclerosis, and chronic kidney disease (2010)
  • 著者名/発表者名: Sugawara A, Uruno A, Kudo M, Matsuda K, Yang CW, Ito S
  • 雑誌名: Endochne J 巻: 57 ページ: 847-852
  • 査読あり
• [学会発表] レチノイン酸受容体(RAR)によるPOMC遺伝子発現における転写因子NeuroD1およびTpitの役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 宇留野晃、菅原明、松田謙、工藤正孝、岩崎泰正、伊藤貞嘉
  • 学会等名: 間脳下垂体機能障害に関する調査研究班平成22年度班会議
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-01-07
• [学会発表] The role of regenerating gene 1 in Entamoeba histolytica colitis (2010)
  • 著者名/発表者名: Peterson K, Guo X, Haque R, Mondal D, Sugawara A. Petri W.
  • 学会等名: 48th Annual Meeting of Infectious Diseases Society of America
  • 発表場所: Vancouver, Canada
  • 年月日: 20101021-20101024
• [学会発表] アリスキレンの追加投与が有効であった高齢者高血圧の1例 (2010)
  • 著者名/発表者名: 菅原明、伊藤貞嘉
  • 学会等名: 第33回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20101015-20101017
• [学会発表] バルサルタン/ヒドロクロロチアジド合剤への変更が有効であった高齢者高血圧の1例 (2010)
  • 著者名/発表者名: 菅原明、伊藤貞嘉
  • 学会等名: 第33回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20101015-20101017
• [学会発表] Structural characterization of heparan sulfate in the Ext13 knockout mice and the pancreatic β-cell specific Ext13 knockout mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kaneiwa T, Yamada S, Sugahara K, Takahashi I, Noguchi N, Nata K, Okamoto H, Sugawara A.
  • 学会等名: 25th International Carbohydrate Symposium
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2010-08-02
• [学会発表] Role of heparan sulfate in glucose-induced insulin secretion in mouse pancreatic β-cell line MIN6 cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa T, Takayanagi S, Noguchi N, Zhang D, Ariyama Y, Uruno A, Okamoto H, Sugawara A, Yanai K.
  • 学会等名: 16th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • 発表場所: Copenhagen, Denmark
  • 年月日: 2010-07-10
• [学会発表] Role of heparan sulfate in glucose-induced insulin secretion in MIN6 cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa T, Takayanagi S, Noguchi N, Uruno A, Okamoto H, Sugawara A, Yanai K.
  • 学会等名: American Diabetes Association 70th Scientific Sessions
  • 発表場所: Orlando, USA
  • 年月日: 2010-06-26
• [学会発表] Measurements of aldosterone and cortisol in human plasma by liquid chromatography-electrospray ionization tandem mass spectrometry (LC-ESI-MS/MS) : comparison to radioimmunoassays or immunoassays (2010)
  • 著者名/発表者名: Kudo M, Satoh F, Morimoto R, Murakami O, Sugawara A, Uruno A, Yamashita K, Numazawa M, Ito S.
  • 学会等名: The Endocrine Society 92nd Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2010-06-20
• [図書] 「ビタミン欠乏症・過剰症・依存症」吉岡成人編今日の治療指針2011年版-私はこう治療している (2011)
  • 著者名/発表者名: 菅原明
  • 総ページ数: 659-660
  • 出版者: 医学書院
• [図書] 「その他の内分泌疾患」高久史麿ほか編:六訂版家庭医学大全科 (2010)
  • 著者名/発表者名: 菅原明
  • 総ページ数: 2099-2100
  • 出版者: 法研
• [図書] 「ビタミンの病気」高久史麿ほか編:六訂版家庭医学大全科 (2010)
  • 著者名/発表者名: 菅原明
  • 総ページ数: 2100-2106
  • 出版者: 法研
• [図書] 「レチノイドX受容体(RXR)がACTH分泌・POMC遺伝子発現に及ぼす影響に関する検討」平成21年度総括・分担研究報告書 (2010)
  • 著者名/発表者名: 宇留野晃、菅原明、松田謙、箱田明子、工藤正孝、岩崎泰正、伊藤貞嘉
  • 総ページ数: 4854
  • 出版者: 厚生労働科学研究費補助金(難治性疾患克服研究事業)間脳下垂体機能障害調査研究班
• [図書] 「クッシング病およびサブクリニカルクノシング病診断基準の改訂について」平成21年度総括・分担研究報告書 (2010)
  • 著者名/発表者名: 須田俊宏、崎原哲、平田結喜緒、寺本明、柳瀬敏彦、大関武彦、沖隆、岩崎泰正、菅原明
  • 総ページ数: 5561
  • 出版者: 厚生労働科学研究費補助金(難治性疾患克服研究事業)間脳下垂体機能障害調査研究班