| 研究課題/領域番号 |
22591008
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
槇田 紀子 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (60353455)
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| 研究分担者 |
飯利 太郎 東京大学, 医学部附属病院, 特任講師 (90313022)
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| キーワード | 受容体 / Gタンパク質 / 機能選択性 / 疾患 / 制御 |
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| 研究概要 |
1)レセゴターの機能遺択的(Functionally solectiveな)活性化の題析:
(1)新規に発見された後天性低Ca尿性高Ca血症症例で自己抗体を発見した。
Ca感知受容体を認識し、allosteric modulatortorとして作用し、機能選択性(Gqシグナルを増強、Giシグナルを抑倒)を有し、Ca感知受容体特異的であった。
(2)高Ca血症の変動と自己抗体の活性変化は相関していた。
(2)抗体の作用部位・作用機構を目的としたクローニングの試みを関始した。
2)疾患でのV2バソプレッシン受容体変異と作動薬の相関・機能選択性の解析
(1)新規に発見した部分尿崩症でのV2受容体変異(Y128S,S333del)は、partial defectを示し、V2受容体作動薬はpharmacochaperone作用でこれをroscueした。
(2)V2受容体作動薬は機能喪失性変異をrescueする一方野生型を抑制した。
(3)V2受容体作動薬は、protean agonistとして作用することが明らかとなった。
2)分子間相互作用・薬剤の作用とシグナル分子イメージング
アゴニストによる受容体の活性化と連動したシグナル分子の局在変化に対する薬剤・遺伝子導入の効果の検討を開始した。,
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
疾患で発見したV2受容体変異の解析とV2受容体作動薬のprotean agonismについては、当初の予定をほぼ完了した。レセプターの機能選択的活性化については、疾患で新たに発見したCa感知受容体抗体の特異性と機能選択性を明らかにしつある。
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| 今後の研究の推進方策 |
Ca感知受容体自己抗体については、作用機能/作用部位の検証をめざす。この際、抗体のクローニングが重要である。V2受容体作動薬のprotean agonismについて、作動薬の種類による差異を明らかにすることをめざす。いずれも疾患の治療に結びつけることを目的とする。
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