|
１）レセプターの機能選択的（Functionally selectiveな）活性化の解析：（１）新たな後天性低Ca尿性高Ca血症症例で自己抗体の解析をおこなったところ、いずれも細胞外ドメインに作用し、カルシウム感知受容体の下流のGq/PI turnover経路は増強し、Gi/ERK経路は減弱するbiased allosteric modulatorであることが分かった。本自己抗体が呈するbiasedな作用は、病態においてではあるが生体内において作動していることを示した世界で初めての例である。（２）本自己抗体は力価によって重症の高カルシウム血症の原因となり、また同一症例においても、力価の変動に伴って病態がfluctuateすることが確認された。（３）ヒトの副甲状腺細胞を用いた系においても検討を開始し、本自己抗体はPTHの分泌を亢進させることが示唆された。
２）疾患でのV2バソプレッシン受容体変異と作動薬の相関・機能選択性の解析：（１）新規に発見した部分型腎性尿崩症でのV2受容体変異の解析を進め、in vitroの系で下流のシグナルを部分的に活性化させることを確認した。ある種のV2受容体作動薬は、アゴニスト作用に加え、foldingの異常を原因とするV2受容体変異体に対してシャペロン作用を示すことが示唆された。
３）分子間相互作用・薬剤の作用とシグナル分子イメージング：V2受容体作動薬の効果を検討する手法として、細胞膜特異的な受容体の発現とその機能を定量化するアッセイ(cAMP、cell surface ELISA)を確立した。
４）GPCR作動薬における機能選択的活性化とGPCRシグナルのクロストークの検討：臓器障害シグナルのスイッチオフの仕組みの１つであるRhoAシグナルとcAMPのクロストークのメカニズムとして、GDIのリン酸化の関与を明らかにした。
|
