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2010 年度 実績報告書

遺伝子変異ラットを用いた新しいレプチン作用解析系の確立

研究課題

研究課題/領域番号 22591010
研究機関京都大学

研究代表者

阿部 恵  京都大学, 医学研究科, 助教 (20568688)

研究分担者 海老原 健  京都大学, 医学研究科, 准教授 (70362514)
キーワードレプチン / 動物モデル / 糖尿病 / 遺伝子変異ラット / セイピン
研究概要

レプチンは脂肪細胞から分泌されるホルモンであり、エネルギーバランスの改善を作用機序とする新たな治療薬として期待される。病態モデル動物としてマウスが多く用いられてきたが種族差が存在し、ヒトの代謝調節機構解明にはマウスを用いた研究のみでは不十分である。我々はN-エチル-N-ニトロソウレア(ENU)による突然変異ラット群Kyoto University Rat Mutant Archive(KURMA)から効率的に標的遺伝子変異を選択、個体復元する方法を用いてob/obマウスのアミノ酸変異R105Xより上流である92番目のアミノ酸にQ→X変異を有するレプチン欠損ラット(F344Lep^<mkyo>/Lep^<mkyo>ラット)を開発した.このラットの血中レプチン濃度は測定感度以下でありのob/obマウスと同様にLep^<mkyo>/Lep^<mkyo>ラットは著明な肥満、インスリン抵抗性を伴う糖代謝異常、脂質代謝異常、脂肪肝を認めた。肝臓における遺伝子発現をマイクロアレイにより検討したところ、糖新生、解糖系、脂肪合成関連遺伝子発現の変動はマウスとラットで同じ傾向であること確認されたが、脂肪酸β酸化関連遺伝子発現はob/obマウスで亢進を認める一方ラットでは亢進が認められなかった。Lep^<mkyo>/Lep^<mkyo>ラットはレプチンの種族差を超えたエネルギー代謝調節作用を検討する上で有用なモデルであると考えられる。一方、生下時からの脂肪蓄積不全により糖尿病、脂質異常症、脂肪肝などの代謝異常を認める先天性全身性脂肪萎縮症はレブチン補充療法により代謝異常の改善を認める疾患である。しかし、その主要病因遺伝子であるセイピン遺伝子の機能については未解明な点が多い。我々は同様の方法にて60番日のアミノ酸にL→X変異を有するセイピン欠損ラットを作成し、全身の白色脂肪細胞の著明な萎縮、褐色脂肪細胞の残存などを明らかにした。またセイピン欠損ラットから胎児線維芽細胞培養系を確立し、脂肪分化誘導を試み、脂肪分化障害の機序の解析をすすめている。

  • 研究成果

    (5件)

すべて 2011 2010

すべて 学会発表 (5件)

  • [学会発表] Species difference of leptin effect between mouse and rat-Generation and analysis of ob/ob rat-2011

    • 著者名/発表者名
      海老原健
    • 学会等名
      Keystone symposium
    • 発表場所
      アメリカ合衆国、コロラド州キーストーン
    • 年月日
      20110112-20110117
  • [学会発表] Investigation of physiological role of leptin in obesity induced hypertension using a new rat model.2010

    • 著者名/発表者名
      阿部恵
    • 学会等名
      第33回日本高血圧学会総会
    • 発表場所
      福岡県福岡市 福岡国際会議場
    • 年月日
      20101015-20101017
  • [学会発表] 新規遺伝子変異動物作成技術を用いたレプチン遺伝子変異ラットの開発2010

    • 著者名/発表者名
      阿部恵
    • 学会等名
      第31回日本肥満学会
    • 発表場所
      群馬県前橋市 煥乎堂前橋本店
    • 年月日
      20101001-20101002
  • [学会発表] Generation of a genetically obese leptin deficient rat.2010

    • 著者名/発表者名
      阿部恵
    • 学会等名
      第11回国際肥満学会
    • 発表場所
      スウェーデン、ストックホルムInternational Fairs & Congress Center
    • 年月日
      20100711-20100715
  • [学会発表] Generation of a genetically obese leptin deficient rat.2010

    • 著者名/発表者名
      阿部恵
    • 学会等名
      第70回米国糖尿病学会
    • 発表場所
      アメリカ合衆国、フロリダ州オーランドOrange Country Convention Center
    • 年月日
      20100625-20100629

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公開日: 2012-07-19  

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