研究課題
私たちは新規生理活性物質を探索するプロジェクトにおいてケマリンを同定した。私たちを含む4つのグループから独立して発見されたケマリンは新規アディポカインとして注目されているがその生理機能は不明である。私たちは本研究においてノックアウトマウスおよび糖尿病患者サンプルを用いて解析を行い、ケマリンがインスリン分泌、インスリン感受性の両方を調節するホルモンであること、ヒトにおいて血中ケマリン濃度が糖尿病発症と関連していることを発見した。さらにケマリンの糖尿病の病態との関連、生理作用の解明から臨床応用を目指した基礎的検討を行ってきた。ケマリンノックアウトマウスにおいては、耐糖能異常、インスリン抵抗性を呈することが明らかになった。脂肪組織においては、炎症と同時にインスリンシグナルを調節しており、インスリン感受性を調節している可能性が考えられた。またケマリンノックアウトマウスのグルコースクランプ試験では、筋肉におけるインスリン感受性が改善している一方、肝臓における糖新生が亢進していた。さらにインスリン分泌調節機序について詳細に解析したところ、ノックアウトマウスの膵島ではグルコース依存性インスリン分泌が低下しており、その機序としてβ細胞機能調節に重要な転写因子MafAの発現が低下していた。MafAの発現を単離膵島においてレスキューしたところ、グルコース依存性インスリン分泌が改善したことから、ケマリンは転写因子MafA発現を調節することによりβ細胞機能を制御していると考えられた(Scientific Reports 2011 1 123 DOI:10.1038/srep00123)。
1: 当初の計画以上に進展している
Scientific Reportsに論文として報告した。
ケマリンによる糖代謝調節機構について、β細胞における一部の機序は明らかにすることが出来たが、他の臓器に対する作用機序についてさらに明らかにしていく予定である。
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