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2010 年度 実績報告書

コアバインディングファクター白血病発症機構の解明と治療薬の開発

研究課題

研究課題/領域番号 22591026
研究機関東京大学

研究代表者

上久保 靖彦  東京大学, 医学部附属病院, 助教 (60548527)

キーワード遺伝子 / 癌 / 動物
研究概要

A:マウスジェネティクスを駆使した白血病発症機構の解析
CBFb-MYH11コンディショナルノックインマウス及びRUNX1コンディショナルノックアウトマウスを用いた解析
上記コンパウンドマウスCre Cbfb^<+/56M>RUNX1^<+/->複合マウスの白血病発症までの期間はCre
Cbfb^<+/56M>RUNX1^<+/+>より延長傾向にある。Cre Cbfb^<+/56M>RUNX1^<+/f1>複合マウスの白血病発症率は低下し、Cre Cbfb^<+/56M>RUNX1^<fl/fl>の白血病発症率は低下し、RUNX1ホモノックアウトでは発症しない。Inv16白血病にRUNX1が要求されることが解明されつつある。
Cre Cbfb^<+/56M>RUNX1^<PM12A/PM12A>(Ser249及びSer266が脱リン酸)、Cre Cbfb^<+/56M>RUNX^<PM13A/PM13A>(Ser249及びSer276が脱リン酸)マウスを繁殖中である。
B:CBF白血病特異的治療ターゲットの同定
RUNX1、HIPK2、p300、MN1、PML、MOZの白血病細胞増殖における機能解明
RUNX1、p300、HIPK2、MN1のノックダウンにてヒトInv16白血病細胞(ME1細胞)及びヒトAML-ETO白血病(Kasumi-1細胞)はG2/M細胞周期停止の後、細胞は分化し、アポトーシスが誘導される事を確認した。(非CBF白血病細胞株ではこのフェノタイプは認めず、CBF白血病に特異的である可能性が示唆される。)HIPK2はRUNX1、p300、MOZ(HAT)リン酸化の責任因子と報告されていることから、最も細胞増殖に影響を与えることが予想されたが、HIPK2 RNAiにて予想通り強力な細胞増殖抑制が観察された。このことからコアバインディング白血病発症機構では各種HAT活性が重要であり、HATを抑制することが治療に結びつくことが示唆された。

  • 研究成果

    (3件)

すべて 2011 2010 その他

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (1件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Accelerated leukemogenesis by truncated CBF beta-SMMHC defective in high-affinity binding with RUNX12010

    • 著者名/発表者名
      上久保靖彦
    • 雑誌名

      Cancer Cell

      巻: 17(5) ページ: 455-468

    • 査読あり
  • [学会発表] CBF白血病新規発症機構:RUNX1 Dominant Inhibition Independent Leukemogenesis2011

    • 著者名/発表者名
      上久保靖彦
    • 学会等名
      Kyoto Hematology Forum
    • 発表場所
      京都
    • 年月日
      2011-03-05
  • [備考]

    • URL

      http://www.h.u-tokyo.ac.jp/hematology/

URL: 

公開日: 2012-07-19  

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