Ｐｈ陽性白血病の低分子量Ｇ蛋白質を介したシグナル伝達機構の治療標的としての検討

2012 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22591030
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 黒須 哲也 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 助教 (40361696)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2013-03-31
• キーワード: Ph陽性白血病 / BCR/ABL / 分子標的療法

研究概要

PECAM-1はCD31とも呼ばれる130kDのimmunoglobulin superfamilyの接着分子で、内皮細胞と造血細胞に広範に発現する。２つのチロシンリン酸化部位ITIM領域を有し、細胞シグナル伝達を制御することが報告されている。慢性骨髄性白血病やPh陽性急性リンパ芽球性白血病を引き起こす融合型チロシンキナーゼBCR/ABL発現細胞において、BCR/ABLおよびSrcファミリーキナーゼがPECAM-1のITIM領域をリン酸化することを見いだした。ITIMのチロシンリン酸化によりSHP2が結合し脱リン酸化するとともに、Gab2とも複合体を形成し、細胞内シグナル伝達の制御に関与することが推察された。BCR/ABLチロシンキナーゼ阻害薬imatinib耐性変異E255KやT315Iはより強くPECAM-1をリン酸化した。
BCR/ABL発現細胞にPECAM-1をを過剰発現することにより、Rap1/MEK経路の活性化と細胞接着を亢進し、imatinibやBCR/ABLチロシンキナーゼ第二世代阻害薬dasatinibによるmitochondria障害とcaspaseの活性化を介したアポトーシス誘導を抑制した。これらの結果よりPECAM-1はBCR/ABL陽性白血病において、薬剤耐性や白血病化の進展に関与していることが推察された。

現在までの達成度 (区分)

理由

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] PECAM-1 is involved in BCR/ABL signaling and may downregulate imatinib-induced apoptosis of Philadelphia chromosome-positive leukemia cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Nan Wu, Tetsuya Kurosu, Gaku Oshikawa, Toshikage Nagao, Osamu Miura
  • 雑誌名: International Journal of Oncology 巻: 42 ページ: 419-428
  • DOI: Doi: 10.3892/ijo.2012.1729
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recurrence of chronic active Epstein-Barr virus infection from donor cells after achieving complete response through allogeneic bone marrow transplantation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Arai A, Imadome K, Wang L, Wu N, Kurosu T, Wake A, Yamamoto H, Ota Y, Harigai M, Fujiwara S, Miura O.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 51(7) ページ: 777-782
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.51.6769
  • 査読あり
• [学会発表] Interplay between Chk1-and p53-mediated checkpoint signaling in BCR/ABL-expressing cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Kurosu T, Wu N, Nogami A, Oshikawa G, Nagao T, Miura O.
  • 学会等名: 第74 回日本血液学会総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20121019-20121021
• [学会発表] Molecular mechanisms for differential responses of Flt3-ITD and –TKD to molecular targeted therapy (2012)
  • 著者名/発表者名: Oshikawa G, Nagao T, Nogami A, Wu N, Kurosu T, Miura O.
  • 学会等名: 第74 回日本血液学会総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20121019-20121021
• [学会発表] Aberrant signaling that involves Jak2-V617F and Lyn in a newly established leukemia cell line, PV-T1 (2012)
  • 著者名/発表者名: Nagao T, Yamamoto M, Oshikawa G, Nogami A, Wu N, Kurosu T, Tohda S, Miura O
  • 学会等名: 第74 回日本血液学会総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20121019-20121021
• [備考] 東京医科歯科大学附属病院血液内科
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/grad/hema/index.html